Alacsony szintű transzkután vagus stimuláció ST szegmens elevációval járó szívizominfarktusban: TREAT MI vizsgálat (TREATMI)

KONKRÉT CÉLOK:

1. Tanulmányozza a TVNS hatását a gyulladásra STEMI-ben szenvedő betegeknél.
2. Határozza meg a TVNS klinikai hatását a STEMI-ben szenvedő betegek 30, 3, 6 és 12 hónapos klinikai kimenetelére.

B: HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG:

Az ST-elevációval járó szívizominfarktus (STEMI) a vezető halálok az Egyesült Államokban.1 A szívinfarktus utáni túlélés javulása nagyrészt az időben alkalmazott reperfúziós stratégiáknak és a fejlett farmakológiai kezelésnek (antikoaguláns és vérlemezke-ellenes stratégiák) volt köszönhető.2 Az akut miokardiális infarktus szisztémás és lokális gyulladásos reakciót követ, amely mind humorális, mind sejtmediált gyulladással jár, ami fontos a gyógyulásban és a hegképződésben.3,4 Az ischaemiás szívizom reperfúziója megalapozza az ischaemiás terület helyreállítását és átalakítását szolgáló gyulladásos reakciót. Kísérleti bizonyítékok azt mutatták, hogy a komplement kaszkád fontos szerepet játszik a gyulladás kiváltásában.3,4 Ezek a mechanizmusok irányítják a gyulladás kialakulását, ami az interleukin (IL)-1 felszabadulását eredményezi, aktiválva a gyulladásos mediátorok expresszióját a nekrotikus szívizomban. Az 5 C-reaktív protein (CRP) és IL-6 szintről kimutatták, hogy korrelál az infarktus utáni mérettel -percutan coronaria intervenció.6 A tumornekrózis faktor (TNF-α) meghatározó tényező lehet az IL-6 termelésének fokozásában. A TNF-α jelentős szintjének jelenléte az MI után kimutatták, hogy összefüggést mutat az infarktus méretével és a visszatérő szívizominfarktussal.4,7 Az IL-10, egy gyulladásgátló marker fontos a szívizom akut gyulladásának késői fázisában, mivel segít a gyulladás gátlásában, miközben gyengíti az átalakulást, növeli a kapilláris sűrűséget és javítja a bal kamra működését. A TGF-béta izoformák expressziója fokozódik a nekrotikus szívizom régiókban, és gyulladáscsökkentő hatást fejthet ki a proinflammatorikus citokintermelés, a kemokin és az adhéziós molekulák szintézisének csökkentése, valamint a gátló limfocita alcsoportok differenciálódásának elősegítése révén. Végül, a TGF-β elősegíti a mátrix stabilizáló hatását, és kulcsfontosságú a mátrix átépülésében és fibrózisában a szívinfarktus utáni szövetekben és a krónikus szívelégtelenségben.5 Brunetti et. al. felvázolta a gyulladásos biomarkerek, például a CRP, az ESR és a fibrinogén trendjét a fibrinolitikus terápiában részesülő STEMI-ben szenvedő betegeknél. Az ilyen markerek csúcsszintjét a STEMI utáni 2-3. napon jelentették.9 Brunetti et. hasonló tanulmányában. al. azt is megjegyezték, hogy a magasabb TNF-α szint a későbbi nemkívánatos kardiális eseményekkel társult.10 Pudil et. al tanulmányozta az IL-6, CRP és TNF-alfa szintjének változását 24 akut miokardiális infarktusban (AMI) szenvedő betegnél 96 órán keresztül, és megállapította, hogy az IL-6 és a TNF-α szintje folyamatosan magas volt a 96 óra alatt, azonban a CRP később emelkedett, mint az IL-6, és az AMI után 42 órával érte el a csúcsot.11 Úgy tűnik, hogy az IL-6 szintje inkább az AMI-t követő első 1-3 napban emelkedett, és a szint tartósan emelkedett még 3 héttel az AMI után is.12 A gyulladás kulcsszerepet játszik az atherogenezisben, és számos összetett, egymással összefüggő útvonal létezik, amelyek modulálják a gyulladást a STEMI-ben. Továbbra is nagy az érdeklődés olyan gyulladáscsökkentő terápiák azonosítása iránt, amelyek segíthetnek csökkenteni a szív- és érrendszeri események kockázatát. Egy közelmúltban közzétett tanulmány egy gyulladásgátló szerrel, a Losmapimoddal (p38 mitogén aktivált protein kináz) nem mutatott semmilyen javulást a klinikai eredményekben.13 Úgy gondolják, hogy több gyulladásos kaszkád kölcsönhatása miatt egy adott útvonal megcélzása nem feltétlenül biztosítja a kívánt hatást a gyulladásos környezetre és a klinikai eredményekre.

A kutató tudomása szerint nincs olyan adat, amely arra utalna, hogy az autonóm idegrendszer TVNS-en keresztüli modulálása (a paraszimpatikus tónus növelésével és a szimpatikus idegrendszer aktivitásának csökkentésével) a keringő proinflammatorikus citokinek csökkenéséhez vezetne STEMI-ben szenvedő betegekben. Mivel ezt a koncepciót korábban még nem tesztelték, a kutatók azon az elképzelésen indulnak ki, hogy a TVNS-en keresztüli autonóm modulációt alkalmazzák a STEMI-ben felvett betegekben elterjedt szisztémás gyulladás szintjének csökkentésére.

Feltételezzük, hogy:

• A TVNS a gyulladást elősegítő citokinek (például TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) szintjének csökkenéséhez és az IL-10 gyulladásgátló citokinek szintjének növekedéséhez vezet STEMI-ben szenvedő betegeknél. . PRIMER HIPOTÉZIS
• A TVNS a klinikai nemkívánatos események számának csökkenéséhez vezethet (a STEMI-t követő egyéves időszak kumulatív értékelése). Főbb kardiológiai mellékhatások - halál, szívinfarktus, szívelégtelenség, akut koronária szindróma vagy szívelégtelenség miatti visszafogadás, ismételt revascularisatio. MÁSODLAGOS HIPOTÉZIS

C: ELŐTANULMÁNYOK:

A nyomozók kísérleti tanulmányt kívánnak végezni, hogy:

• Határozza meg a TVNS gyulladáscsökkentő hatását STEMI-ben szenvedő betegeknél.
• Határozza meg a TNS hatását a STEMI utáni nemkívánatos klinikai eseményekre.

D: A KUTATÁS TERVEZÉSE ÉS MÓDSZEREI:

Tervezés: Prospektív tanulmány

Tervezett mintanagyság: 50

A betegeket az OUHSC fekvőbeteg szolgálataiból veszik fel.

A teljes írásos beleegyezést követően véletlenszerűen (1:1) kell beosztani az aktív TVNS-t a TNS nélküli kontrollcsoportba. A betegeket arra kérik, hogy ne beszéljék meg kezelésük részleteit más kórházi betegekkel, valamint az orvosokkal, ápolónőkkel és a klinika többi dolgozójával. A klinikai koordinátor, aki nem vesz részt a vizsgálattal kapcsolatos egyéb értékelésekben, utasítja a betegeket az eszköz megfelelő használatára vonatkozóan. Ezeket a vizsgálati személyzetet a betegek kérdéseinek és aggályainak megválaszolására, valamint az eszköz használatával kapcsolatos mellékhatások rögzítésére jelölik ki.

Az aktív TVNS-t egy transzkután elektromos idegstimuláló 14 eszköz segítségével hajtják végre, amely elektródákkal a fül tragusához van rögzítve, amelyet a vagus ideg egy aurikuláris ága beidegz. A US Medical Inc. által az Egyesült Államokban forgalmazott SALUSTIM Digital TENS Unit TVNS vagy színlelt stimulációra szolgál majd. A készülék egy klipelektródához csatlakozik, amelyet a külső fülhöz kell rögzíteni. Az aktív csoportban a fülcsipesz elektródája az aktív stimulációs csoport tragusához lesz rögzítve (3. ábra). A fülcsipesz elektródát az FDA korábban nem vizsgálta felül ehhez hasonló célokra, de az FDA irányelvei szerint nem jelentős kockázatú eszköznek minősül. Európában azonban tanulmányozták, és SaluSTIM® néven elérhető az európai piacon. A TENS egység 100 μs impulzusszélességre és 20 Hz impulzusfrekvenciára lesz beállítva. Az amplitúdót a szenzoros küszöb szintjéig titráljuk, jellemzően 10-50 mA tartományba. A stimuláció erősségét fokozatosan növeljük, amíg a beteg enyhe kényelmetlenséget nem érez, majd 1 mA-rel csökkenti a küszöbérték alá. A TENS-t folyamatosan, napi 8 órán át (naponta kétszer 4 órán keresztül) alkalmazzák 1 héten keresztül.

Index hospitalizáció során: A TVNS-be randomizált betegeket a beleegyezés megszerzése után hamarosan stimulálják. A kezdeti stimuláció időtartama 4 óra. Ezt követően a betegek a 6:00-10:00 és a 17:00-21:00 stimulációs időpontokat követik.

Elbocsátás után: A betegeket arra utasítják, hogy 1 héten keresztül minden nap ugyanabban az időben alkalmazzák az eszközöket, hogy elkerüljék az eltéréseket a stimuláció időpontjában. Az optimális időzítés reggel 7:00 és 11:00 között, valamint 17:00 és 21:00 között lesz. Mindazonáltal a betegek 5:00–11:00 (7 óra) és 16:00–23:00 (7 óra) közötti időszakot kapnak, és felszólítják őket, hogy ezalatt 4 órán keresztül folyamatosan használják az egységet. A klinikai koordinátor tájékoztatja a betegeket az eszköz megfelelő használatáról. A STEMI kezelésének megválasztása a kezelőorvos belátása szerint történik.

A kiindulási kórházi felvétel során a teljes anamnézist és a fizikális vizsgálatot az egyik kutatási koordinátor végzi el. A laboratóriumi adatokat, az elektrokardiográfiás adatokat és az echokardiográfiás adatokat is felülvizsgálják. 10 ml vért veszünk a citokin elemzéshez.

Kiindulási minta: érkezéskor és angioplasztika/stentelés előtt 10 ml-es vérmintát veszünk. Ezt a sürgősségi osztályon vagy a katéterezési laboratóriumban is el lehet végezni, tájékozott beleegyezést követően.

Utólagos mintavétel: a PCI után 12, 24 és 48 órával 10 ml-es vérmintát veszünk.

Nyomon követési minta: egy 10 ml-es vérmintát veszünk egy héttel és egy hónappal a hazabocsátás után, a szokásos klinikai látogatás során.

Mintaelemzés: A mintákat BD piros tetejű üvegcsőbe gyűjtik. A csövet körülbelül 30-45 percig állva hagyják, majd szobahőmérsékleten, 1500 g-vel 10 percig centrifugálják. A szérumot azonnal eltávolítják, és 0,5 cm3-es alikvot részekben -80 °C-on lefagyasztják. A mintákat (blokkokban) ezután átvisszük az OU Medical Center/Research laborba, ahol a CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 és TGF-β szintjét tételenként mérik.