Низкоуровневая чрескожная стимуляция блуждающего нерва при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: исследование TREAT MI (TREATMI)

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ:

1. Изучить влияние ТВНС на воспаление у пациентов с ИМпST.
2. Определить клиническое влияние TVNS на 30-, 3-, 6- и 12-месячные клинические исходы у пациентов с ИМпST.

B: ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ:

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) является ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах.1 Повышение выживаемости после инфаркта миокарда в значительной степени было обусловлено вкладом своевременных стратегий реперфузии и передового фармакологического лечения (антикоагулянтная и антитромбоцитарная стратегии).2 Острый инфаркт миокарда сопровождается системной и местной воспалительной реакцией, включающей как гуморальное, так и клеточно-опосредованное воспаление, что важно для заживления и формирования рубца.3,4 Реперфузия ишемизированного миокарда создает основу для воспалительной реакции на репарацию и ремоделирование ишемизированной территории. Экспериментальные данные показали, что каскад комплемента играет важную роль в запуске воспаления.3,4 Эти механизмы управляют образованием инфламмасомы, что приводит к высвобождению интерлейкина (ИЛ)-1, активирующего экспрессию медиаторов воспаления в некротическом миокарде. Было показано, что уровни С-реактивного белка (СРБ) и ИЛ-6 коррелируют с размером инфаркта после инфаркта миокарда. -чрескожное коронарное вмешательство.6 Фактор некроза опухоли (TNF-α) может быть преобладающим фактором в повышении продукции IL-6. Было показано, что наличие значительных уровней TNF-α после ИМ коррелирует с размером инфаркта и повторным инфарктом миокарда.4,7 ИЛ-10, противовоспалительный маркер, играет важную роль в поздней фазе острого воспаления в миокарде, помогая ингибировать воспаление, ослабляя ремоделирование, увеличивая плотность капилляров и улучшая функцию левого желудочка.8 Экспрессия изоформ TGF-бета увеличивается в некротизированных областях миокарда и может оказывать противовоспалительное действие, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, синтез хемокинов и молекул адгезии и способствуя дифференцировке субпопуляций ингибирующих лимфоцитов. Наконец, TGF-β способствует матрикс-стабилизирующим эффектам и играет ключевую роль в ремоделировании матрикса и фиброзе тканей после инфаркта миокарда и при хронической сердечной недостаточности.5 Brunetti et. др. описали тенденцию биомаркеров воспаления, таких как СРБ, СОЭ и фибриноген, у пациентов с ИМпST, получающих фибринолитическую терапию. Они сообщили о пиковом уровне таких маркеров на 2-3 день после ИМпST.9 В аналогичном исследовании Brunetti et. др. было также отмечено, что более высокие уровни TNF-α были связаны с последующими неблагоприятными сердечными событиями.10 Пудил и др. изучили изменение уровней ИЛ-6, СРБ и ФНО-альфа среди 24 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) в течение 96 часов и определили, что уровни ИЛ-6 и ФНО-альфа были постоянно высокими в течение 96 часов, однако СРБ повышается позже, чем ИЛ-6, и достигает пика через 42 часа после ОИМ.11 Уровни ИЛ-6, по-видимому, повышены в большей степени в первые 1-3 дня после ОИМ, причем уровни постоянно повышены даже через 3 недели после ОИМ.12 Воспаление играет ключевую роль в атерогенезе, и существует несколько сложных взаимосвязанных путей, которые модулируют воспаление при ИМпST. Сохраняется большой интерес к поиску противовоспалительных методов лечения, которые могут помочь снизить риск сердечно-сосудистых событий. Недавно опубликованное исследование с противовоспалительным средством Лосмапимод (митоген-активируемая протеинкиназа p38) не продемонстрировало какого-либо улучшения клинических исходов.13 Считается, что из-за взаимодействия нескольких воспалительных каскадов воздействие на один конкретный путь может не оказать желаемого воздействия на воспалительную среду и клинические исходы.

Насколько известно исследователю, нет данных, свидетельствующих о том, что модулирование вегетативной нервной системы через TVNS (путем повышения парасимпатического тонуса и снижения активности симпатической нервной системы) может привести к снижению циркулирующих провоспалительных цитокинов у пациентов с ИМпST. Поскольку эта концепция ранее не проверялась, исследователи приступили к идее использования вегетативной модуляции через TVNS для снижения уровня системного воспаления, которое свирепствует у пациентов, госпитализированных с ИМпST.

Мы предполагаем, что:

• TVNS приведет к снижению уровней провоспалительных цитокинов (таких как TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) и увеличению противовоспалительного цитокина IL-10 у пациентов с ИМпST. . ОСНОВНАЯ ГИПОТЕЗА
• TVNS может привести к уменьшению клинических нежелательных явлений (оценивается кумулятивно в течение одного года после ИМпST). Серьезные нежелательные явления со стороны сердца — смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, повторная госпитализация по поводу острого коронарного синдрома или сердечной недостаточности, повторная реваскуляризация. ВТОРИЧНАЯ ГИПОТЕЗА

C: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Исследователи намерены провести пилотное исследование, чтобы:

• Определить противовоспалительный эффект TVNS у больных с ИМпST.
• Определить влияние TNS на неблагоприятные клинические события после ИМпST.

D: ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Дизайн: Проспективное исследование

Предполагаемый размер выборки: 50

Пациенты будут набраны из стационарных служб OUHSC.

После полного письменного информированного согласия случайным образом (1: 1) назначают активную TVNS против контрольной группы без TNS. Пациентам будет предложено воздержаться от обсуждения деталей их лечения с другими пациентами в больнице, а также с врачами, медсестрами и остальным персоналом клиники. Клинический координатор, который не будет участвовать ни в каких других оценках, связанных с исследованием, проинструктирует пациентов о правильном использовании устройства. Этот исследовательский персонал будет назначен для решения вопросов и опасений пациентов, а также для регистрации любых побочных эффектов, связанных с использованием устройства.

Активная TVNS будет выполняться с использованием устройства для чрескожной электронейростимуляции 14 с электродами, прикрепленными к козелку уха, который иннервируется ушной ветвью блуждающего нерва. Аппарат SALUSTIM Digital TENS, распространяемый в США компанией US Medical Inc., будет использоваться для TVNS или ложной стимуляции. Устройство будет подключено к электроду-зажиму, который будет прикреплен к наружному уху. В активной группе электрод ушного зажима будет прикреплен к козелку в активной группе стимуляции (рис. 3). Ушной зажим-электрод ранее не рассматривался FDA для таких целей, но был классифицирован как устройство с незначительным риском в соответствии с рекомендациями FDA. Однако он был изучен в Европе и доступен на европейском рынке под названием SaluSTIM®. Блок TENS будет настроен на ширину импульса 100 мкс и частоту импульса 20 Гц. Амплитуда будет титроваться до уровня сенсорного порога, обычно в диапазоне 10-50 мА. Сила стимуляции будет постепенно увеличиваться до тех пор, пока пациент не почувствует легкий дискомфорт, а затем снижается на 1 мА ниже этого порога. TENS будет применяться непрерывно в течение 8 часов ежедневно (по 4 часа два раза в день) в течение 1 недели.

Во время индексной госпитализации: пациенты, рандомизированные для TVNS, будут стимулированы вскоре после получения согласия. Начальная продолжительность стимуляции составит 4 часа. После этого пациенты будут следовать времени стимуляции с 6:00 до 10:00 и с 17:00 до 21:00.

После выписки: пациенты будут проинструктированы применять устройства в одно и то же время каждый день в течение 1 недели, чтобы избежать расхождений во времени стимуляции. Оптимальное время будет с 7:00 до 11:00 и с 17:00 до 21:00. Тем не менее, пациентам будет предоставлено окно с 5:00 до полудня (7 часов) и с 16:00 до 23:00 (7 часов), и им будет предложено использовать устройство в течение 4 часов непрерывно в течение этого окна. Клинический координатор проинструктирует пациентов о правильном использовании устройства. Выбор лечения ИМпST остается на усмотрение лечащего врача.

Во время исходной госпитализации один из координаторов исследования проведет полный сбор анамнеза и физикальное обследование. Лабораторные данные, электрокардиографические данные и эхокардиографические данные также будут рассмотрены. Для анализа цитокинов возьмут 10 мл крови.

Исходный образец: образец крови объемом 10 мл будет взят по прибытии и до ангиопластики/стентирования. Это может быть выполнено либо в отделении неотложной помощи, либо в лаборатории катетеризации после получения информированного согласия.

Последующий сбор образцов: образец крови объемом 10 мл будет собран через 12, 24 и 48 часов после ЧКВ.

Последующий образец: образец крови объемом 10 мл будет взят через неделю и месяц после выписки во время обычного визита в клинику.

Анализ проб: Образцы будут собираться в стеклянную пробирку BD с красной крышкой. Пробирку оставляют в вертикальном положении примерно на 30-45 минут, а затем центрифугируют при комнатной температуре при 1500 g в течение 10 минут. Сыворотку удаляют немедленно и замораживают аликвотами по 0,5 мл при -80°С. Затем образцы (в блоках) будут переданы в Медицинский центр/исследовательскую лабораторию OU, где в партиях будут измеряться уровни CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 и TGF-β.