Matalatasoinen transkutaaninen vagusstimulaatio ST-segmentin nousun aiheuttamassa sydäninfarktissa: TREAT MI -tutkimus (TREATMI)

ERITYISET TAVOITTEET:

1. Tutki TVNS:n vaikutuksia tulehdukseen potilailla, joilla on STEMI.
2. Selvitä TVNS:n kliininen vaikutus 30, 3, 6 ja 12 kuukauden kliinisiin tuloksiin potilailla, joilla on STEMI.

B: TAUSTA JA MERKITYS:

ST-kohonnut sydäninfarkti (STEMI) on yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa.1 Parantunut eloonjääminen sydäninfarktin jälkeen on suurelta osin johtunut oikea-aikaisten reperfuusiostrategioiden ja edistyneen farmakologisen hoidon panoksesta (antikoagulantti- ja verihiutaleiden vastaiset strategiat).2 Akuutissa sydäninfarktissa seuraa systeeminen ja paikallinen tulehdusreaktio, johon liittyy sekä humoraalinen että soluvälitteinen tulehdus, mikä on tärkeää paranemisen ja arpien muodostumisen kannalta.3,4 Iskeemisen sydänlihaksen reperfuusio asettaa vaiheen tulehdusvasteelle iskeemisen alueen korjaamiseksi ja uudelleenmuodostumiseksi. Kokeellinen näyttö on osoittanut, että komplementtikaskadilla on tärkeä rooli tulehduksen laukaisemisessa.3,4 Nämä mekanismit ohjaavat tulehduksen muodostumista, mikä johtaa interleukiini (IL)-1:n vapautumiseen, mikä aktivoi tulehdusvälittäjien ilmentymisen nekroottisessa sydänlihaksessa.5 C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja IL-6:n tasojen on osoitettu korreloivan infarktin kokoon. -perkutaaninen sepelvaltimointerventio.6 Tuumorinekroositekijä (TNF-α) voi olla hallitseva tekijä IL-6:n tuotannon säätelyssä. Merkittävien TNF-α-tasojen läsnäolon MI:n jälkeen on osoitettu korreloivan infarktin kokoon ja toistuvaan sydäninfarktiin.4,7 IL-10, anti-inflammatorinen markkeri, on tärkeä sydänlihaksen akuutin tulehduksen myöhäisessä vaiheessa, koska se auttaa estämään tulehdusta samalla kun se vaimentaa uudelleenmuodostumista, lisää kapillaaritiheyttä ja parantaa vasemman kammion toimintaa. TGF-beeta-isoformien ilmentyminen lisääntyy nekroottisilla sydänlihaksen alueilla ja voi aiheuttaa anti-inflammatorisia vaikutuksia säätelemällä tulehdusta edistävän sytokiinin tuotantoa, kemokiinin ja adheesiomolekyylien synteesiä ja edistämällä inhiboivien lymfosyyttialaryhmien erilaistumista. Lopuksi TGF-β edistää matriisia stabiloivia vaikutuksia ja on avainasemassa matriisin uudelleenmuodostumisessa ja fibroosissa sydäninfarktin jälkeisessä kudoksessa ja kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa.5 Brunetti et. al. hahmotteli suuntauksen tulehduksellisissa biomarkkereissa, kuten CRP, ESR ja fibrinogeeni potilailla, joilla on STEMI ja jotka saavat fibrinolyyttistä hoitoa. He raportoivat tällaisten markkerien huipputason 2-3 päivänä STEMI.9:n jälkeen Samanlaisessa tutkimuksessa Brunetti et. al. todettiin myös, että korkeammat TNF-a-tasot liittyivät myöhempiin haitallisiin sydäntapahtumiin.10 Pudil et. al tutki IL-6-, CRP- ja TNF-alfa-tasojen vaihtelua 24 akuuttia sydäninfarktipotilasta (AMI) sairastavalla potilaalla 96 tunnin ajan ja totesi, että IL-6- ja TNF-α-tasot olivat jatkuvasti korkeita 96 tunnin ajan, mutta CRP lisääntyi myöhemmin kuin IL-6 ja saavutti huippunsa 42 tunnin kuluttua AMI:n jälkeen. IL-6-tasot näyttävät nousevan enemmän ensimmäisten 1-3 päivän aikana AMI:n jälkeen, ja tasot ovat jatkuvasti kohonneet jopa 3 viikkoa AMI:n jälkeen.12 Tulehduksella on keskeinen rooli aterogeneesissä ja on olemassa useita monimutkaisia ​​toisiinsa liittyviä reittejä, jotka moduloivat tulehdusta STEMI:ssä. Kiinnostus on edelleen vahva tunnistaa tulehdusta ehkäiseviä hoitoja, jotka voivat auttaa vähentämään sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä. Äskettäin julkaistu tutkimus anti-inflammatorisella aineella losmapimodilla (p38-mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi) ei osoittanut kliinisten tulosten paranemista.13 Uskotaan, että useiden tulehduksellisten kaskadien vuorovaikutuksesta johtuen yhden tietyn reitin kohdistaminen ei välttämättä tarjoa toivottua vaikutusta tulehdusmiljööseen ja kliinisiin tuloksiin.

Tutkijan tietojen mukaan ei ole olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että autonomisen hermoston moduloiminen TVNS:n kautta (lisäämällä parasympaattista sävyä ja vähentämällä sympaattisen hermoston aktiivisuutta) johtaisi verenkierron tulehdusta edistävien sytokiinien vähenemiseen potilailla, joilla on STEMI. Koska tätä käsitettä ei ole testattu aiemmin, tutkijat ottavat käyttöön ajatuksen käyttää autonomista modulaatiota TVNS:n kautta vähentämään systeemisen tulehduksen tasoa, joka on rehottava STEMI-potilailla.

Oletamme, että:

• TVNS johtaa proinflammatoristen sytokiinien (kuten TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) tason laskuun ja anti-inflammatorisen sytokiinin IL-10:n nousuun potilailla, joilla on STEMI. . PRIMER HYPOTEESI
• TVNS voi johtaa kliinisten haittatapahtumien vähenemiseen (arvioitu kumulatiivisesti yhden vuoden STEMI:n jälkeisen ajanjakson aikana). Tärkeimmät haitalliset sydäntapahtumat - kuolema, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, takaisinotto akuutin sepelvaltimotaudin tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi, toistuva revaskularisaatio. TOISSIJAINEN HYPOTEESI

C: ALKUTUTKIMUKSET:

Tutkijat aikovat suorittaa pilottitutkimuksen:

• Selvitä TVNS:n tulehdusta ehkäisevä vaikutus STEMI-potilailla.
• Selvitä TNS:n vaikutus STEMI:n jälkeisiin kliinisiin haittatapahtumiin.

D: TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETELMÄT:

Suunnittelu: Tulevaisuudentutkimus

Tarkoitettu näytekoko: 50

Potilaat rekrytoidaan OUHSC:n osastopalveluista.

Täydellisen kirjallisen suostumuksen jälkeen se jaetaan satunnaisesti (1:1) aktiiviseen TVNS:ään verrattuna kontrolliryhmään, jossa ei ole TNS:ää. Potilaita pyydetään pidättäytymään keskustelemasta hoitonsa yksityiskohdista muiden sairaalassa olevien potilaiden sekä lääkäreiden, sairaanhoitajien ja muun klinikan henkilökunnan kanssa. Kliininen koordinaattori, joka ei osallistu muihin tutkimukseen liittyviin arviointeihin, opastaa potilaita laitteen asianmukaisessa käytössä. Nämä tutkimushenkilöstöä nimetään vastaamaan potilaiden kysymyksiin ja huolenaiheisiin sekä kirjaamaan laitteen käyttöön liittyvät sivuvaikutukset.

Aktiivinen TVNS suoritetaan käyttämällä transkutaanista sähköistä hermostimulaatiolaitetta 14, jossa elektrodit on kiinnitetty korvan traguen, jota hermottaa vagushermon korvahaara. SALUSTIM Digital TENS -yksikköä, jota US Medical Inc. jakelee Yhdysvalloissa, käytetään TVNS- tai valestimulaatioon. Laite liitetään kiinnityselektrodiin, joka kiinnitetään ulkoiseen korvaan. Aktiivisessa ryhmässä korvaklipsielektrodi kiinnitetään aktiivisen stimulaatioryhmän tragusiin (kuva 3). FDA ei ole aiemmin tarkistanut korvaklipsielektrodia tämän kaltaisia ​​tarkoituksia varten, mutta se on luokiteltu ei-merkittäväksi riskilaitteeksi FDA:n ohjeiden mukaan. Sitä on kuitenkin tutkittu Euroopassa ja se on saatavana Euroopan markkinoilla nimellä SaluSTIM®. TENS-yksikkö asetetaan pulssin leveydelle 100 μs ja pulssitaajuudelle 20 Hz. Amplitudi titrataan aistikynnyksen tasolle, tyypillisesti välillä 10-50 mA. Stimuloinnin voimakkuutta lisätään asteittain, kunnes potilas kokee lievää epämukavuutta, ja sitten sitä vähennetään 1 mA tämän kynnyksen alapuolelle. TENSiä levitetään jatkuvasti 8 tuntia päivässä (4 tuntia kahdesti päivässä) 1 viikon ajan.

Indeksisairaalahoidon aikana: TVNS:ään satunnaistettuja potilaita stimuloidaan pian suostumuksen saamisen jälkeen. Alkustimulaation kesto on 4 tuntia. Tämän jälkeen potilaat seuraavat stimulaatioaikoja klo 6-10 ja 17-21.

Kotiutuksen jälkeen: Potilaita neuvotaan käyttämään laitteita samaan aikaan joka päivä 1 viikon ajan, jotta vältetään erot stimulaatioajan välillä. Optimaalinen ajoitus on 7.00–11.00 ja 17.00–21.00. Potilaille annetaan kuitenkin ikkuna 5.00–12.00 (7 tuntia) ja 16.00–11.00 (7 tuntia), ja heitä kehotetaan käyttämään yksikköä 4 tuntia yhtäjaksoisesti tämän ajanjakson aikana. Kliininen koordinaattori opastaa potilaita laitteen asianmukaisessa käytössä. STEMI:n hoidon valinta jätetään hoitavan lääkärin harkintaan.

Perustilan sairaalahoidon aikana yksi tutkimuskoordinaattoreista tekee täydellisen historian ja fyysisen tutkimuksen. Myös laboratoriotiedot, elektrokardiografiset tiedot ja kaikukardiografiatiedot tarkistetaan. Sytokiinianalyysiä varten otetaan 10 ml verta.

Perusnäyte: 10 ml:n verinäyte otetaan saapumisen yhteydessä ja ennen angioplastiaa/stentointia. Tämä voidaan tehdä joko ensiapupoliklinikalla tai katetrointilaboratoriossa tietoisen suostumuksen saatuaan.

Myöhempi näytteenotto: 10 ml:n verinäyte otetaan 12, 24 ja 48 tuntia PCI:n jälkeen.

Seurantanäyte: 10 ml:n verinäyte otetaan viikko ja kuukausi kotiutuksen jälkeen tavallisen klinikkakäynnin yhteydessä.

Näyteanalyysi: Näytteet kerätään BD punapäälliseen lasiputkeen. Putki jätetään seisomaan noin 30-45 minuutiksi ja sentrifugoidaan sitten huoneenlämpötilassa, 1500 g 10 minuuttia. Seerumi poistetaan välittömästi ja jäädytetään 0,5 cc:n erissä -80 °C:ssa. Näytteet (lohkoina) siirretään sitten OU Medical Centeriin/tutkimuslaboratorioon, jossa CRP-, TNF-α-, IL-1-, IL-6-, IL-10- ja TGF-β-tasot mitataan erissä.