Stimulation transcutanée de bas niveau du nerf vague dans l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST : étude TREAT MI (TREATMI)

OBJECTIFS SPECIFIQUES :

1. Étudiez les effets de TVNS sur l'inflammation chez les patients atteints de STEMI.
2. Déterminer l'impact clinique de TVNS sur les résultats cliniques à 30, 3, 6 et 12 mois chez les patients atteints de STEMI.

B : CONTEXTE ET PORTÉE :

L'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) est la principale cause de décès aux États-Unis.1 L'amélioration de la survie après un infarctus du myocarde est largement due à la contribution de stratégies de reperfusion opportunes et d'une prise en charge pharmacologique avancée (stratégies anticoagulantes et antiplaquettaires).2 L'infarctus aigu du myocarde s'accompagne d'une réaction inflammatoire systémique et locale impliquant à la fois une inflammation humorale et à médiation cellulaire, qui est importante pour la cicatrisation et la formation de cicatrices.3,4 La reperfusion du myocarde ischémique ouvre la voie à une réponse inflammatoire pour la réparation et le remodelage du territoire ischémique. Des preuves expérimentales ont montré que la cascade du complément joue un rôle important dans le déclenchement de l'inflammation.3,4 Ces mécanismes entraînent la formation de l'inflammasome entraînant la libération d'interleukine (IL)-1 activant l'expression des médiateurs inflammatoires dans le myocarde nécrotique.5 Il a été démontré que les niveaux de protéine C réactive (CRP) et d'IL-6 sont corrélés à la taille de l'infarctus -intervention coronarienne percutanée.6 Le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) peut être un facteur prédominant dans la régulation à la hausse de la production d'IL-6. Il a été démontré que la présence de niveaux significatifs de TNF-α après l'infarctus du myocarde est corrélée à la taille de l'infarctus et à l'infarctus du myocarde récurrent.4,7 L'IL-10, un marqueur anti-inflammatoire, est important pendant la phase tardive de l'inflammation aiguë dans le myocarde en aidant à inhiber l'inflammation tout en atténuant le remodelage, en augmentant la densité capillaire et en améliorant la fonction ventriculaire gauche.8 L'expression des isoformes TGF-bêta augmente dans les régions myocardiques nécrotiques et peut exercer des effets anti-inflammatoires en régulant à la baisse la production de cytokines pro-inflammatoires, la synthèse des chimiokines et des molécules d'adhésion et en favorisant la différenciation des sous-ensembles de lymphocytes inhibiteurs. Enfin, le TGF-β favorise les effets de stabilisation de la matrice et joue un rôle clé dans le remodelage de la matrice et la fibrose dans les tissus post-infarctus du myocarde et dans l'insuffisance cardiaque chronique.5 Brunetti et. Al. décrit la tendance des biomarqueurs inflammatoires tels que la CRP, la VS et le fibrinogène chez les patients présentant un STEMI recevant un traitement fibrinolytique. Ils ont signalé un niveau maximal de ces marqueurs les jours 2 et 3 après le STEMI.9 Dans une étude similaire de Brunetti et. Al. il a également été noté que des taux de TNF-α plus élevés étaient associés à des événements cardiaques indésirables ultérieurs.10 Pudil et. al a étudié la variation des niveaux d'IL-6, de CRP et de TNF-alpha chez 24 patients atteints d'infarctus aigu du myocarde (IAM) sur 96 heures et a déterminé que les niveaux d'IL-6 et de TNF-α étaient continuellement élevés pendant les 96 heures, cependant CRP a augmenté plus tard que l'IL-6 et a culminé à 42 heures après l'IAM.11 Les niveaux d'IL-6 semblent être plus élevés dans les 1 à 3 premiers jours suivant l'IAM avec des niveaux élevés de manière persistante même 3 semaines après l'IAM.12 L'inflammation joue un rôle clé dans l'athérogenèse et il existe plusieurs voies interconnectées complexes qui modulent l'inflammation dans le STEMI. Il reste un intérêt intense pour identifier les thérapies anti-inflammatoires qui peuvent aider à réduire le risque d'événements cardiovasculaires. Une étude récemment publiée avec un agent anti-inflammatoire Losmapimod (protéine kinase activée par le mitogène p38), n'a pas démontré d'amélioration des résultats cliniques.13 On pense qu'en raison de l'interaction de plusieurs cascades inflammatoires, le ciblage d'une voie particulière peut ne pas avoir l'impact souhaité sur le milieu inflammatoire et les résultats cliniques.

À la connaissance de l'investigateur, il n'existe aucune donnée suggérant que la modulation du système nerveux autonome via TVNS (en augmentant le tonus parasympathique et en réduisant l'activité du système nerveux sympathique) conduirait à une réduction des cytokines pro-inflammatoires circulantes chez les patients atteints de STEMI. Étant donné que ce concept n'a pas été testé auparavant, les chercheurs se lancent dans l'idée d'utiliser la modulation autonome via TVNS pour réduire le niveau d'inflammation systémique qui sévit chez les patients admis avec STEMI.

Nous émettons l'hypothèse que :

• TVNS entraînera une réduction des niveaux de cytokines pro-inflammatoires (telles que TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) et une augmentation de la cytokine anti-inflammatoire IL-10, chez les patients atteints de STEMI . HYPOTHÈSE PRIMAIRE
• TVNS peut conduire à une réduction des événements indésirables cliniques (évalués de manière cumulative sur une période d'un an après STEMI). Événements cardiaques indésirables majeurs - décès, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, réadmission pour syndrome coronarien aigu ou insuffisance cardiaque, revascularisation répétée. HYPOTHÈSE SECONDAIRE

C : ETUDES PRELIMINAIRES :

Les chercheurs ont l'intention de réaliser une étude pilote pour :

• Déterminer l'effet anti-inflammatoire du TVNS chez les patients atteints de STEMI.
• Déterminer l'impact du TNS sur les événements cliniques indésirables post-STEMI.

D : CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE :

Conception : étude prospective

Taille d'échantillon prévue : 50

Les patients seront recrutés dans les services d'hospitalisation du CSSO.

Après consentement éclairé écrit complet, être assigné au hasard (1: 1) au groupe TVNS actif par rapport au groupe témoin sans TNS. Les patients seront priés de s'abstenir de discuter des détails de leur traitement avec d'autres patients de l'hôpital et avec les médecins, les infirmières et le reste du personnel de la clinique. Le coordinateur clinique qui ne participera à aucune des autres évaluations liées à l'étude informera les patients sur l'utilisation appropriée de l'appareil. Ce personnel de l'étude sera désigné pour répondre aux questions et préoccupations des patients ainsi que pour enregistrer tout effet secondaire lié à l'utilisation de l'appareil.

La TVNS active sera réalisée à l'aide d'un dispositif de stimulation nerveuse électrique transcutanée 14 avec des électrodes fixées au tragus de l'oreille, qui est innervé par une branche auriculaire du nerf vague. L'unité TENS numérique SALUSTIM, distribuée aux États-Unis par US Medical Inc., sera utilisée pour la stimulation TVNS ou factice. L'appareil sera connecté à une électrode clip qui sera attachée à l'oreille externe. Dans le groupe actif, l'électrode de clip d'oreille sera attachée au tragus dans le groupe de stimulation active (Figure 3). L'électrode de clip d'oreille n'a pas été précédemment examinée par la FDA à des fins telles que celle-ci, mais a été classée comme un dispositif à risque non significatif selon les directives de la FDA. Il a cependant été étudié en Europe et est disponible sur le marché européen sous le nom de SaluSTIM®. L'unité TENS sera réglée sur une largeur d'impulsion de 100 μs et une fréquence d'impulsion de 20 Hz. L'amplitude sera titrée au niveau du seuil sensoriel, généralement dans la plage de 10 à 50 mA. La force de stimulation sera progressivement augmentée jusqu'à ce que le patient ressente un léger inconfort, puis diminuée de 1 mA en dessous de ce seuil. TENS sera appliqué en continu pendant 8 heures par jour (4 heures deux fois par jour) pendant 1 semaine.

Pendant l'hospitalisation index : les patients randomisés pour TVNS seront stimulés peu après l'obtention du consentement. La durée de stimulation initiale sera de 4 heures. Après cela, les patients suivront les heures de stimulation de 6h à 10h et de 17h à 21h.

Après la sortie : les patients seront invités à appliquer les appareils à la même heure chaque jour pendant 1 semaine afin d'éviter tout décalage dans le temps de stimulation. Le moment optimal sera de 7 h à 11 h et de 17 h à 21 h. Cependant, les patients se verront attribuer une fenêtre de 5 h à midi (7 heures) et de 16 h à 23 h (7 heures) et il leur sera demandé d'utiliser l'appareil pendant 4 heures en continu pendant cette fenêtre. Le coordinateur clinique instruira les patients sur l'utilisation appropriée de l'appareil. Le choix du traitement du STEMI sera laissé à la discrétion du médecin traitant.

Lors de l'hospitalisation de base, un historique complet et un examen physique seront effectués par l'un des coordonnateurs de la recherche. Les données de laboratoire, les données électrocardiographiques et les données échocardiographiques seront également examinées. 10 ml de sang seront prélevés pour l'analyse des cytokines.

Échantillon de base : un échantillon de sang de 10 ml sera prélevé à l'arrivée et avant l'angioplastie/stenting. Celle-ci pourra être réalisée soit aux urgences, soit au laboratoire de cathétérisme après obtention d'un consentement éclairé.

Prélèvement d'échantillon ultérieur : un échantillon de sang de 10 ml sera prélevé 12, 24 et 48 heures après l'ICP.

Échantillon de suivi : un échantillon de sang de 10 ml sera prélevé une semaine et un mois après la sortie lors d'une visite régulière à la clinique.

Analyse des échantillons : les échantillons seront prélevés dans un tube en verre à bouchon rouge BD. Le tube sera laissé en position debout pendant environ 30 à 45 minutes puis centrifugé à température ambiante, 1500 g pendant 10 minutes. Le sérum sera retiré immédiatement et congelé en aliquotes de 0,5 cc à -80°C. Les échantillons (en blocs) seront ensuite transférés au centre médical/laboratoire de recherche de l'OU où les niveaux de CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 et TGF-β seront mesurés par lots.