Lavt niveau transkutan vagus-stimulering i ST-segment elevation Myokardieinfarkt: BEHANDLING MI-undersøgelse (TREATMI)

SPECIFIKKE MÅL:

1. Undersøg virkningerne af TVNS på inflammation hos patienter med STEMI.
2. Bestem den kliniske effekt af TVNS på 30, 3,6 og 12 måneders kliniske resultater hos patienter med STEMI.

B: BAGGRUND OG BETYDNING:

ST-elevationsmyokardieinfarkt (STEMI) er den førende dødsårsag i USA.1 Forbedret overlevelse efter myokardieinfarkt har i vid udstrækning været på grund af bidraget fra rettidige reperfusionsstrategier og avanceret farmakologisk behandling (anti-koagulerende og anti-blodpladestrategier).2 Med akut myokardieinfarkt følger akkompagnement af en systemisk og lokal inflammatorisk reaktion, der involverer både humoral og cellemedieret inflammation, som er vigtig for heling og ardannelse.3,4 Reperfusion af iskæmisk myokardium sætter scenen for en inflammatorisk respons til reparation og ombygning af det iskæmiske territorium. Eksperimentelle beviser har vist, at komplementkaskaden spiller en vigtig rolle i at udløse inflammation.3,4 Disse mekanismer driver dannelsen af ​​inflammasomet, hvilket resulterer i frigivelsen af ​​interleukin (IL)-1 aktiverende ekspression af inflammatoriske mediatorer i nekrotisk myokardium. 5 C-reaktivt protein (CRP) og IL-6 niveauer har vist sig at korrelere med infarktstørrelse efter infarkt. -perkutant koronar indgreb.6 Tumornekrosefaktor (TNF-α) kan være en fremherskende faktor i opregulering af produktionen af ​​IL-6. Tilstedeværelsen af ​​signifikante niveauer af TNF-α efter MI har vist sig at korrelere med infarktstørrelse og tilbagevendende myokardieinfarkt.4,7 IL-10, en antiinflammatorisk markør, er vigtig i den sene fase af akut inflammation i myokardiet for at hjælpe med at hæmme inflammation, mens den dæmper omdannelse, øger kapillærtætheden og forbedrer venstre ventrikelfunktion.8 Ekspression af TGF-beta-isoformer øges i nekrotiske myokardieregioner og kan udøve anti-inflammatoriske virkninger ved at nedregulere proinflammatorisk cytokinproduktion, kemokin- og adhæsionsmolekylesyntese og fremme differentiering af inhiberende lymfocytundergrupper. Endelig fremmer TGF-β matrixstabiliserende virkninger og er nøglen til matrixomdannelse og fibrose i postmyokardieinfarktvæv og ved kronisk hjertesvigt.5 Brunetti et. al. skitserede tendensen i inflammatoriske biomarkører såsom CRP, ESR og fibrinogen hos patienter med STEMI, der modtager fibrinolytisk behandling. De rapporterede et topniveau af sådanne markører på dag 2-3 efter STEMI.9 I en lignende undersøgelse af Brunetti et. al. det blev også bemærket, at højere TNF-α-niveauer var forbundet med efterfølgende uønskede hjertehændelser.10 Pudil et. al undersøgte variationen i niveauerne af IL-6, CRP og TNF-alfa blandt 24 patienter med akut myokardieinfarkt (AMI) over 96 timer og fastslog, at IL-6- og TNF-a-niveauerne var konstant høje i de 96 timer, dog CRP steg senere end IL-6 og toppede 42 timer efter AMI.11 IL-6-niveauer ser ud til at være forhøjede i de første 1-3 dage efter AMI med vedvarende forhøjede niveauer selv 3 uger efter AMI.12 Inflammation spiller en nøglerolle i atherogenese og flere komplekse indbyrdes forbundne veje eksisterer, der modulerer inflammation i STEMI. Der er fortsat en intens interesse for at identificere antiinflammatoriske terapier, der kan hjælpe med at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser. Et nyligt offentliggjort studie med et antiinflammatorisk middel Losmapimod (p38 mitogenaktiveret proteinkinase) kunne ikke påvise nogen forbedring i kliniske resultater.13 Det menes, at på grund af samspillet mellem flere inflammatoriske kaskader, vil målretning af en bestemt vej muligvis ikke give den ønskede indvirkning på inflammatorisk miljø og kliniske resultater.

Så vidt efterforskeren ved, er der ingen data, der tyder på, at modulering af det autonome nervesystem via TVNS (ved at øge den parasympatiske tonus og reducere aktiviteten i det sympatiske nervesystem) ville føre til en reduktion i de cirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner hos patienter med STEMI. Da dette koncept ikke er blevet testet tidligere, går efterforskerne i gang med ideen om at bruge autonom modulering via TVNS for at reducere niveauet af systemisk inflammation, der er udbredt hos patienter indlagt med STEMI.

Vi antager, at:

• TVNS vil føre til en reduktion i niveauet af pro-inflammatoriske cytokiner (såsom TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) og stigning i anti-inflammatorisk cytokin IL-10 hos patienter med STEMI . PRIMÆR HYPOTESE
• TVNS kan føre til en reduktion af kliniske bivirkninger (vurderet kumulativt over en periode på et år efter STEMI). Større uønskede hjertehændelser - død, myokardieinfarkt, hjertesvigt, genindlæggelse for akut koronarsyndrom eller hjertesvigt, gentagen revaskularisering. SEKUNDÆR HYPOTESE

C: FORUNDERSØGELSER:

Efterforskerne har til hensigt at udføre en pilotundersøgelse for at:

• Bestem den antiinflammatoriske effekt af TVNS hos patienter med STEMI.
• Bestem virkningen af ​​TNS på uønskede kliniske hændelser efter STEMI.

D: FORSKNINGSDESIGN OG METODER:

Design: Prospektiv undersøgelse

Påtænkt prøvestørrelse: 50

Patienter vil blive rekrutteret fra OUHSC's døgntjenester.

Efter fuldt skriftligt informeret samtykke tildeles tilfældigt (1:1) til aktiv TVNS vs. kontrolgruppe uden TNS. Patienterne vil blive bedt om at afstå fra at diskutere detaljerne i deres behandling med andre patienter på hospitalet og med læger, sygeplejersker og resten af ​​klinikpersonalet. Den kliniske koordinator, som ikke vil deltage i nogen af ​​de andre undersøgelsesrelaterede vurderinger, vil instruere patienterne om korrekt brug af enheden. Disse undersøgelsespersonale vil blive udpeget til at løse patienternes spørgsmål og bekymringer samt til at registrere eventuelle bivirkninger relateret til brugen af ​​enheden.

Aktiv TVNS vil blive udført ved brug af en transkutan elektrisk nervestimulation 14 enhed med elektroder fastgjort til ørets tragus, som er innerveret af en aurikulær gren af ​​vagusnerven. SALUSTIM Digital TENS Unit, distribueret i USA af US Medical Inc. vil blive brugt til TVNS eller sham-stimulering. Enheden vil blive forbundet til en clip-elektrode, der vil blive fastgjort til det ydre øre. I den aktive gruppe vil øreklemmeelektroden blive fastgjort til tragus i den aktive stimulationsgruppe (figur 3). Øreklemmeelektroden er ikke tidligere blevet gennemgået af FDA til formål som dette, men er blevet klassificeret som en ikke-signifikant risikoenhed i henhold til FDA-retningslinjer. Det er imidlertid blevet undersøgt i Europa og er tilgængeligt på det europæiske marked under navnet SaluSTIM®. TENS-enheden indstilles til en pulsbredde på 100 μs og en pulsfrekvens på 20 Hz. Amplituden vil blive titreret til niveauet af sensorisk tærskel, typisk i området 10-50 mA. Stimuleringsstyrken øges gradvist, indtil patienten oplever mildt ubehag, og reduceres derefter med 1 mA under denne tærskel. TENS vil blive påført kontinuerligt i 8 timer dagligt (4 timer to gange dagligt) i 1 uge.

Under indeksindlæggelse: Patienterne randomiseret til TVNS vil blive stimuleret kort efter, at samtykket er opnået. Den indledende stimulationsvarighed vil være i 4 timer. Herefter vil patienterne følge stimulationstiderne 06.00-10.00 og 17.00-21.00.

Efter udskrivelse: Patienterne vil blive instrueret i at anvende apparaterne på samme tid hver dag i 1 uge for at undgå uoverensstemmelser i stimuleringstidspunktet. Den optimale timing vil være 7.00-11.00 og 17.00-21.00. Patienterne vil dog få et vindue på 05:00-12 Den kliniske koordinator vil instruere patienterne i korrekt brug af enheden. Valget af behandling for STEMI vil blive overladt til den behandlende læges skøn.

Under hospitalsindlæggelsen vil en komplet anamnese og fysisk undersøgelse blive udført af en af ​​forskningskoordinatorerne. Laboratoriedata, elektrokardiografiske data og ekkokardiografiske data vil også blive gennemgået. 10 ml blod vil blive udtaget til cytokinanalyse.

Baselineprøve: en 10 ml blodprøve vil blive indsamlet ved ankomst og før angioplastik/stenting. Dette kan udføres enten på skadestuen eller i kateteriseringslaboratoriet efter informeret samtykke.

Efterfølgende prøvetagning: en 10 ml blodprøve vil blive udtaget 12, 24 og 48 timer efter PCI.

Opfølgningsprøve: En 10 ml blodprøve vil blive udtaget en uge og en måned efter udskrivelsen under et almindeligt klinikbesøg.

Prøveanalyse: Prøver vil blive indsamlet i BD rød top glasrør. Røret efterlades i stående stilling i ca. 30-45 minutter og centrifugeres derefter ved stuetemperatur, 1500 g i 10 minutter. Serum fjernes straks og fryses i 0,5 cc alikvoter ved -80C. Prøverne (i blokke) vil derefter blive overført til OU Medical Center/Forskningslaboratorium, hvor niveauer af CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 og TGF-β vil blive målt i batches.