Stimolazione vago transcutanea di basso livello nel sopraslivellamento del tratto ST Infarto del miocardio: studio TREAT MI (TREATMI)

OBIETTIVI SPECIFICI:

1. Studiare gli effetti di TVNS sull'infiammazione nei pazienti con STEMI.
2. Determinare l'impatto clinico di TVNS sugli esiti clinici a 30, 3, 6 e 12 mesi nei pazienti con STEMI.

B: CONTESTO E SIGNIFICATO:

L'infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) è la principale causa di morte negli Stati Uniti.1 Il miglioramento della sopravvivenza in seguito a infarto del miocardio è stato in gran parte dovuto al contributo delle strategie di riperfusione tempestive e della gestione farmacologica avanzata (strategie anticoagulanti e antipiastriniche).2 Con l'infarto miocardico acuto segue l'accompagnamento di una reazione infiammatoria sistemica e locale che coinvolge sia l'infiammazione umorale che quella cellulo-mediata, che è importante nella guarigione e nella formazione di cicatrici.3,4 La riperfusione del miocardio ischemico pone le basi per una risposta infiammatoria per la riparazione e il rimodellamento del territorio ischemico. Prove sperimentali hanno dimostrato che la cascata del complemento svolge un ruolo importante nell'innescare l'infiammazione.3,4 Questi meccanismi guidano la formazione dell'inflammasoma con conseguente rilascio di interleuchina (IL)-1 che attiva l'espressione dei mediatori dell'infiammazione nel miocardio necrotico.5 È stato dimostrato che i livelli di proteina C-reattiva (CRP) e IL-6 sono correlati alle dimensioni dell'infarto post -intervento coronarico percutaneo.6 Il fattore di necrosi tumorale (TNF-α) può essere un fattore predominante nella regolazione della produzione di IL-6. È stato dimostrato che la presenza di livelli significativi di TNF-α post IM è correlata alla dimensione dell'infarto e all'infarto miocardico ricorrente.4,7 IL-10, un marcatore antinfiammatorio, è importante durante la fase tardiva dell'infiammazione acuta all'interno del miocardio per aiutare a inibire l'infiammazione attenuando il rimodellamento, aumentando la densità capillare e migliorando la funzione ventricolare sinistra.8 L'espressione delle isoforme del TGF-beta aumenta nelle regioni miocardiche necrotiche e può esercitare effetti antinfiammatori riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie, la sintesi di chemochine e molecole di adesione e promuovendo la differenziazione dei sottoinsiemi di linfociti inibitori. Infine, il TGF-β promuove effetti di stabilizzazione della matrice ed è fondamentale nel rimodellamento della matrice e nella fibrosi nel tessuto post-infartuale e nell'insufficienza cardiaca cronica.5 Brunetti et. al. ha delineato la tendenza dei biomarcatori infiammatori come PCR, VES e fibrinogeno nei pazienti con STEMI sottoposti a terapia fibrinolitica. Hanno riportato un livello di picco di tali marcatori il giorno 2-3 post-STEMI.9 In uno studio simile di Brunetti et. al. è stato anche osservato che livelli più elevati di TNF-α erano associati a successivi eventi cardiaci avversi.10 Pudillo et. al ha studiato la variazione dei livelli di IL-6, CRP e TNF-alfa tra 24 pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) nell'arco di 96 ore e ha determinato che i livelli di IL-6 e TNF-α erano costantemente elevati durante le 96 ore, tuttavia CRP è aumentata più tardi rispetto a IL-6 e ha raggiunto il picco a 42 ore dopo l'IMA.11 I livelli di IL-6 sembrano essere più elevati nei primi 1-3 giorni successivi all'IMA con livelli persistentemente elevati anche 3 settimane dopo l'IMA.12 L'infiammazione gioca un ruolo chiave nell'aterogenesi e esistono diversi complessi percorsi interconnessi che modulano l'infiammazione nello STEMI. Rimane un intenso interesse per identificare terapie antinfiammatorie che possano aiutare a ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Uno studio pubblicato di recente con un agente antinfiammatorio Losmapimod (proteina chinasi attivata dal mitogeno p38) non è riuscito a dimostrare alcun miglioramento nei risultati clinici.13 Si ritiene che, a causa dell'interazione di diverse cascate infiammatorie, mirare a un particolare percorso potrebbe non fornire l'impatto desiderato sull'ambiente infiammatorio e sugli esiti clinici.

A conoscenza del ricercatore, non ci sono dati che suggeriscano che la modulazione del sistema nervoso autonomo tramite TVNS (aumentando il tono parasimpatico e riducendo l'attività del sistema nervoso simpatico) porterebbe a una riduzione delle citochine pro-infiammatorie circolanti nei pazienti con STEMI. Poiché questo concetto non è stato testato in precedenza, i ricercatori intraprendono l'idea di utilizzare la modulazione autonomica tramite TVNS per ridurre il livello di infiammazione sistemica che dilaga nei pazienti ricoverati con STEMI.

Ipotizziamo che:

• TVNS porterà a una riduzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie (come TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) e aumento della citochina antinfiammatoria IL-10, nei pazienti con STEMI . IPOTESI PRIMARIA
• TVNS può portare a una riduzione degli eventi avversi clinici (valutati cumulativamente per un periodo di un anno post-STEMI). Eventi cardiaci avversi maggiori: morte, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, riammissione per sindrome coronarica acuta o insufficienza cardiaca, rivascolarizzazione ripetuta. IPOTESI SECONDARIA

C: STUDI PRELIMINARI:

I ricercatori intendono eseguire uno studio pilota per:

• Determinare l'effetto antinfiammatorio di TVNS nei pazienti con STEMI.
• Determinare l'impatto del TNS sugli eventi clinici avversi post-STEMI.

D: DISEGNO E METODI DELLA RICERCA:

Disegno: studio prospettico

Dimensione del campione prevista: 50

I pazienti saranno reclutati dai servizi ospedalieri di OUHSC.

Dopo il consenso informato scritto completo essere assegnato in modo casuale (1: 1) a TVNS attivo rispetto al gruppo di controllo senza TNS. Ai pazienti sarà richiesto di astenersi dal discutere i dettagli del loro trattamento con altri pazienti in ospedale e con i medici, gli infermieri e il resto del personale della clinica. Il coordinatore clinico che non parteciperà a nessuna delle altre valutazioni relative allo studio istruirà i pazienti sull'uso corretto del dispositivo. Questo personale dello studio sarà designato per rispondere alle domande e alle preoccupazioni dei pazienti, nonché per registrare eventuali effetti collaterali correlati all'uso del dispositivo.

La TVNS attiva verrà eseguita mediante l'uso di un dispositivo di stimolazione nervosa elettrica transcutanea 14 con elettrodi attaccati al trago dell'orecchio, che è innervato da un ramo auricolare del nervo vago. L'unità SALUSTIM Digital TENS, distribuita negli Stati Uniti da US Medical Inc., verrà utilizzata per TVNS o stimolazione fittizia. Il dispositivo sarà collegato a un elettrodo a clip che sarà attaccato all'orecchio esterno. Nel gruppo attivo, l'elettrodo a clip auricolare sarà attaccato al trago nel gruppo di stimolazione attivo (Figura 3). L'elettrodo a clip per l'orecchio non è stato precedentemente esaminato dalla FDA per scopi come questo, ma è stato classificato come dispositivo a rischio non significativo secondo le linee guida della FDA. È stato tuttavia studiato in Europa ed è disponibile nel mercato europeo con il nome di SaluSTIM®. L'unità TENS sarà impostata su un'ampiezza di impulso di 100 μs e una frequenza di impulso di 20 Hz. L'ampiezza sarà titolata al livello della soglia sensoriale, tipicamente nell'intervallo 10-50 mA. La forza di stimolazione verrà gradualmente aumentata fino a quando il paziente avverte un lieve disagio, quindi diminuirà di 1 mA al di sotto di tale soglia. La TENS verrà applicata continuamente per 8 ore al giorno (4 ore due volte al giorno) per 1 settimana.

Durante il ricovero indice: i pazienti randomizzati a TVNS saranno stimolati subito dopo aver ottenuto il consenso. La durata della stimolazione iniziale sarà di 4 ore. Successivamente, i pazienti seguiranno gli orari di stimolazione delle 6:00-10:00 e delle 17:00-21:00.

Dopo la dimissione: i pazienti verranno istruiti ad applicare i dispositivi alla stessa ora ogni giorno per 1 settimana per evitare discrepanze nel tempo di stimolazione. L'orario ottimale sarà dalle 7:00 alle 11:00 e dalle 17:00 alle 21:00. Tuttavia, ai pazienti verrà data una finestra dalle 5:00 a mezzogiorno (7 ore) e dalle 16:00 alle 23:00 (7 ore) e verrà detto di utilizzare l'unità per 4 ore consecutive durante questa finestra. Il coordinatore clinico istruirà i pazienti sul corretto utilizzo del dispositivo. La scelta del trattamento per STEMI sarà lasciata alla discrezione del medico curante.

Durante il ricovero ospedaliero di base, uno dei coordinatori della ricerca eseguirà un'anamnesi completa e un esame fisico. Verranno inoltre esaminati i dati di laboratorio, i dati elettrocardiografici e i dati ecocardiografici. Verranno prelevati 10 ml di sangue per l'analisi delle citochine.

Campione di riferimento: un campione di sangue da 10 ml verrà raccolto all'arrivo e prima dell'angioplastica/stenting. Questo potrebbe essere eseguito al pronto soccorso o nel laboratorio di cateterizzazione dopo aver ottenuto il consenso informato.

Successiva raccolta del campione: un campione di sangue da 10 ml verrà raccolto 12, 24 e 48 ore dopo il PCI.

Campione di follow-up: un campione di sangue da 10 ml verrà prelevato una settimana e un mese dopo la dimissione durante una normale visita clinica.

Analisi del campione: i campioni saranno raccolti in una provetta di vetro con tappo rosso BD. La provetta verrà lasciata in posizione eretta per circa 30-45 minuti e poi centrifugata a temperatura ambiente, 1500g per 10 minuti. Il siero verrà prelevato immediatamente e congelato in aliquote da 0.5 cc a -80°C. I campioni (in blocchi) verranno quindi trasferiti al Centro medico/laboratorio di ricerca dell'UO dove verranno misurati i livelli di CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 e TGF-β in lotti.