Estimulación vagal transcutánea de bajo nivel en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST: estudio TREAT MI (TREATMI)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1. Estudiar los efectos de TVNS sobre la inflamación en pacientes con STEMI.
2. Determinar el impacto clínico de TVNS en los resultados clínicos de 30, 3, 6 y 12 meses en pacientes con STEMI.

B: ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO:

El infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) es la principal causa de muerte en los Estados Unidos.1 La mejora de la supervivencia después del infarto de miocardio se ha debido en gran parte a la contribución de las estrategias de reperfusión oportunas y el manejo farmacológico avanzado (estrategias anticoagulantes y antiplaquetarias).2 Con el infarto agudo de miocardio sigue el acompañamiento de una reacción inflamatoria sistémica y local que involucra inflamación humoral y mediada por células, que es importante en la cicatrización y formación de cicatrices.3,4 La reperfusión del miocardio isquémico prepara el escenario para una respuesta inflamatoria para la reparación y remodelación del territorio isquémico. La evidencia experimental ha demostrado que la cascada del complemento juega un papel importante en el desencadenamiento de la inflamación.3,4 Estos mecanismos impulsan la formación del inflamasoma que da como resultado la liberación de interleucina (IL)-1 que activa la expresión de mediadores inflamatorios en el miocardio necrótico.5 Se ha demostrado que los niveles de proteína C reactiva (PCR) e IL-6 se correlacionan con el tamaño del infarto posterior -intervención coronaria percutánea.6 El factor de necrosis tumoral (TNF-α) puede ser un factor predominante en la regulación ascendente de la producción de IL-6. Se ha demostrado que la presencia de niveles significativos de TNF-α después de un IM se correlaciona con el tamaño del infarto y el infarto de miocardio recurrente.4,7 La IL-10, un marcador antiinflamatorio, es importante durante la fase tardía de la inflamación aguda dentro del miocardio para ayudar a inhibir la inflamación mientras atenúa la remodelación, aumenta la densidad capilar y mejora la función ventricular izquierda.8 La expresión de las isoformas de TGF-beta aumenta en las regiones miocárdicas necróticas y puede ejercer efectos antiinflamatorios al regular a la baja la producción de citocinas proinflamatorias, la síntesis de quimiocinas y moléculas de adhesión y promover la diferenciación de subconjuntos de linfocitos inhibidores. Por último, el TGF-β promueve efectos estabilizadores de la matriz y es clave en la remodelación de la matriz y la fibrosis en el tejido postinfarto de miocardio y en la insuficiencia cardíaca crónica5. Brunetti et. Alabama. describió la tendencia en biomarcadores inflamatorios como CRP, ESR y fibrinógeno en pacientes que presentan STEMI que reciben terapia fibrinolítica. Informaron un nivel máximo de tales marcadores en el día 2-3 después de STEMI.9 En un estudio similar de Brunetti et. Alabama. también se observó que los niveles más altos de TNF-α se asociaron con eventos cardíacos adversos posteriores.10 Pudil et. al estudiaron la variación en los niveles de IL-6, PCR y TNF-alfa entre 24 pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) durante 96 horas y determinaron que los niveles de IL-6 y TNF-α eran continuamente altos durante las 96 horas, sin embargo, la PCR aumentó más tarde que la IL-6 y alcanzó su punto máximo 42 horas después del IAM.11 Los niveles de IL-6 parecen estar más elevados en los primeros 1 a 3 días posteriores al IAM con niveles persistentemente elevados incluso 3 semanas después del IAM.12 La inflamación juega un papel clave en la aterogénesis y existen varias vías complejas interconectadas que modulan la inflamación en STEMI. Sigue existiendo un gran interés por identificar terapias antiinflamatorias que puedan ayudar a reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. Un estudio publicado recientemente con un agente antiinflamatorio Losmapimod (proteína quinasa activada por mitógeno p38), no logró demostrar ninguna mejora en los resultados clínicos.13 Se cree que, debido a la interacción de varias cascadas inflamatorias, es posible que centrarse en una vía en particular no proporcione el impacto deseado en el entorno inflamatorio y los resultados clínicos.

Según el conocimiento del investigador, no hay datos que sugieran que la modulación del sistema nervioso autónomo a través de TVNS (al aumentar el tono parasimpático y reducir la actividad del sistema nervioso simpático) conduciría a una reducción de las citoquinas proinflamatorias circulantes en pacientes con STEMI. Dado que este concepto no se ha probado previamente, los investigadores se embarcan en la idea de utilizar la modulación autonómica a través de TVNS para reducir el nivel de inflamación sistémica que es rampante en pacientes ingresados ​​con STEMI.

Hipotetizamos que:

• TVNS conducirá a una reducción en los niveles de citoquinas proinflamatorias (como TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) y un aumento en la citoquina antiinflamatoria IL-10, en pacientes con STEMI . HIPÓTESIS PRIMARIA
• TVNS puede conducir a una reducción de los eventos adversos clínicos (evaluados acumulativamente durante un período de un año después de STEMI). Eventos cardíacos adversos mayores: muerte, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, reingreso por síndrome coronario agudo o insuficiencia cardíaca, revascularización repetida. HIPÓTESIS SECUNDARIA

C: ESTUDIOS PRELIMINARES:

Los investigadores tienen la intención de realizar un estudio piloto para:

• Determinar el efecto antiinflamatorio de TVNS en pacientes con STEMI.
• Determinar el impacto de TNS en eventos clínicos adversos post-STEMI.

D: DISEÑO Y MÉTODOS DE LA INVESTIGACIÓN:

Diseño: Estudio prospectivo

Tamaño de muestra previsto: 50

Los pacientes serán reclutados de los servicios de hospitalización de OUHSC.

Después del consentimiento informado completo por escrito, se asignará aleatoriamente (1: 1) a TVNS activo frente a un grupo de control sin TNS. Se solicitará a los pacientes que se abstengan de discutir los detalles de su tratamiento con otros pacientes en el hospital y con los médicos, enfermeras y el resto del personal de la clínica. El coordinador clínico que no participará en ninguna de las otras evaluaciones relacionadas con el estudio instruirá a los pacientes sobre el uso adecuado del dispositivo. Este personal del estudio será designado para abordar las preguntas e inquietudes de los pacientes, así como para registrar cualquier efecto secundario relacionado con el uso del dispositivo.

La TVNS activa se realizará mediante el uso de un dispositivo de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea 14 con electrodos adheridos al trago de la oreja, que está inervado por una rama auricular del nervio vago. La unidad SALUSTIM Digital TENS, distribuida en EE. UU. por US Medical Inc., se utilizará para TVNS o estimulación simulada. El dispositivo se conectará a un electrodo de clip que se colocará en el oído externo. En el grupo activo, el electrodo del clip para la oreja se conectará al trago en el grupo de estimulación activa (Figura 3). La FDA no ha revisado previamente el electrodo de clip para la oreja para propósitos como este, pero se ha clasificado como un dispositivo de riesgo no significativo según las pautas de la FDA. Sin embargo, se ha estudiado en Europa y está disponible en el mercado europeo con el nombre de SaluSTIM®. La unidad TENS se configurará con un ancho de pulso de 100 μs y una frecuencia de pulso de 20 Hz. La amplitud se valorará al nivel del umbral sensorial, típicamente en el rango de 10 a 50 mA. La fuerza de la estimulación aumentará gradualmente hasta que el paciente experimente una molestia leve y luego se reducirá 1 mA por debajo de ese umbral. TENS se aplicará continuamente durante 8 horas diarias (4 horas dos veces al día) durante 1 semana.

Durante la hospitalización índice: Los pacientes asignados al azar a TVNS serán estimulados poco después de obtener el consentimiento. La duración de la estimulación inicial será de 4 horas. Después de esto, los pacientes seguirán los tiempos de estimulación de 6 a. m. a 10 a. m. y de 5 p. m. a 9 p. m.

Después del alta: se indicará a los pacientes que apliquen los dispositivos a la misma hora todos los días durante 1 semana para evitar discrepancias en el momento de la estimulación. El horario óptimo será de 7 a. m. a 11 a. m. y de 5 p. m. a 9 p. m. Sin embargo, a los pacientes se les dará una ventana de 5 am a mediodía (7 horas) y de 4 pm a 11 pm (7 horas) y se les indicará que usen la unidad durante 4 horas continuas durante esta ventana. El coordinador clínico instruirá a los pacientes sobre el uso adecuado del dispositivo. La elección del tratamiento para STEMI quedará a discreción del médico tratante.

Durante el ingreso hospitalario inicial, uno de los coordinadores de investigación realizará una historia clínica y un examen físico completos. También se revisarán los datos de laboratorio, los datos electrocardiográficos y los datos ecocardiográficos. Se extraerán 10 ml de sangre para el análisis de citoquinas.

Muestra de referencia: se recogerá una muestra de sangre de 10 ml a su llegada y antes de la angioplastia/colocación de stent. Esto podría realizarse en la sala de emergencias o en el laboratorio de cateterismo después de obtener el consentimiento informado.

Toma de muestra posterior: se tomará una muestra de sangre de 10 ml 12, 24 y 48 horas después de la ICP.

Muestra de seguimiento: se extraerá una muestra de sangre de 10 ml una semana y un mes después del alta durante una visita clínica regular.

Análisis de la muestra: Las muestras se recolectarán en un tubo de vidrio con tapa roja BD. El tubo se dejará reposar durante unos 30-45 minutos y luego se centrifugará a temperatura ambiente, 1500 g durante 10 minutos. El suero se retirará inmediatamente y se congelará en alícuotas de 0,5 cc a -80C. Luego, las muestras (en bloques) se transferirán al centro médico/laboratorio de investigación de OU donde se medirán los niveles de CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 y TGF-β en lotes.