Transcutane vagusstimulatie op laag niveau bij myocardinfarct met elevatie in ST-segment: TREAT MI-onderzoek (TREATMI)

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN:

1. Bestudeer de effecten van TVNS op ontsteking bij patiënten met STEMI.
2. Bepaal de klinische impact van TVNS op klinische resultaten na 30, 3, 6 en 12 maanden bij patiënten met STEMI.

B: ACHTERGROND EN BETEKENIS:

Myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI) is de belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten.1 De verbeterde overleving na een myocardinfarct is grotendeels te danken aan de bijdrage van tijdige reperfusiestrategieën en geavanceerd farmacologisch beheer (anticoagulantia en antibloedplaatjesstrategieën).2 Bij een acuut myocardinfarct volgt de begeleiding van een systemische en lokale ontstekingsreactie waarbij zowel humorale als celgemedieerde ontsteking betrokken is, wat belangrijk is bij genezing en littekenvorming.3,4 Reperfusie van ischemisch myocardium vormt de basis voor een ontstekingsreactie voor het herstel en de hermodellering van het ischemisch gebied. Experimenteel bewijs heeft aangetoond dat de complementcascade een belangrijke rol speelt bij het opwekken van ontstekingen.3,4 Deze mechanismen stimuleren de vorming van het ontstekingsmasker, wat resulteert in de afgifte van interleukine (IL)-1 die de expressie van ontstekingsmediatoren in necrotisch myocardium activeert. -percutane coronaire interventie.6 Tumornecrosefactor (TNF-α) kan een overheersende factor zijn bij het reguleren van de productie van IL-6. Er is aangetoond dat de aanwezigheid van significante niveaus van TNF-α na MI correleert met de grootte van het infarct en terugkerend myocardinfarct.4,7 IL-10, een ontstekingsremmende marker, is belangrijk tijdens de late fase van acute ontsteking in het myocardium bij het helpen remmen van ontstekingen terwijl het de hermodellering verzacht, de capillaire dichtheid vergroot en de linkerventrikelfunctie verbetert.8 Expressie van TGF-bèta-isovormen neemt toe in necrotische myocardiale gebieden en kan ontstekingsremmende effecten hebben door de productie van pro-inflammatoire cytokines, de synthese van chemokines en adhesiemoleculen omlaag te reguleren en de differentiatie van remmende lymfocytsubsets te bevorderen. Ten slotte bevordert TGF-β matrixstabiliserende effecten en speelt het een sleutelrol bij matrixremodellering en fibrose in post-myocardinfarctweefsel en bij chronisch hartfalen.5 Brunetti et. al. schetste de trend in inflammatoire biomarkers zoals CRP, ESR en fibrinogeen bij patiënten met STEMI die fibrinolytische therapie kregen. Ze rapporteerden een piekniveau van dergelijke markers op dag 2-3 na STEMI.9 In een soortgelijke studie van Brunetti et. al. er werd ook opgemerkt dat hogere TNF-α-niveaus in verband werden gebracht met daaropvolgende ongunstige cardiale gebeurtenissen.10 Pudil et. al bestudeerde de variatie in de niveaus van IL-6, CRP en TNF-alfa bij 24 patiënten met een acuut myocardinfarct (AMI) gedurende 96 uur en stelde vast dat de niveaus van IL-6 en TNF-α constant hoog waren gedurende de 96 uur, maar CRP nam later toe dan IL-6 en piekte 42 uur na AMI.11 IL-6-spiegels lijken meer verhoogd te zijn in de eerste 1-3 dagen na AMI met aanhoudend verhoogde niveaus zelfs 3 weken na AMI.12 Ontsteking speelt een sleutelrol in atherogenese en er bestaan ​​​​verschillende complexe onderling verbonden routes die ontsteking in STEMI moduleren. Er blijft een intense interesse bestaan ​​om ontstekingsremmende therapieën te identificeren die het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen helpen verminderen. Een recent gepubliceerde studie met een ontstekingsremmend middel Losmapimod (p38 mitogeen geactiveerde proteïnekinase) kon geen enkele verbetering in klinische resultaten aantonen.13 Aangenomen wordt dat door het samenspel van verschillende inflammatoire cascades, het richten op één bepaalde route mogelijk niet het gewenste effect heeft op het inflammatoire milieu en de klinische resultaten.

Voor zover de onderzoeker weet, zijn er geen gegevens die suggereren dat het moduleren van het autonome zenuwstelsel via TVNS (door de parasympathische tonus te verhogen en de activiteit van het sympathische zenuwstelsel te verminderen) zou leiden tot een vermindering van de circulerende pro-inflammatoire cytokines bij patiënten met STEMI. Aangezien dit concept nog niet eerder is getest, beginnen de onderzoekers met het idee om autonome modulatie via TVNS te gebruiken om het niveau van systemische ontsteking te verminderen dat hoogtij viert bij patiënten die zijn opgenomen met STEMI.

We veronderstellen dat:

• TVNS zal leiden tot een verlaging van de niveaus van pro-inflammatoire cytokines (zoals TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) en een toename van ontstekingsremmend cytokine IL-10, bij patiënten met STEMI . PRIMAIRE HYPOTHESE
• TVNS kan leiden tot een vermindering van klinische bijwerkingen (cumulatief beoordeeld over een periode van één jaar na STEMI). Major Adverse Cardiac Events - dood, myocardinfarct, hartfalen, heropname voor acuut coronair syndroom of hartfalen, herhaalde revascularisatie. SECUNDAIRE HYPOTHESE

C: VOORLOPIGE STUDIES:

De onderzoekers zijn van plan een pilotstudie uit te voeren om:

• Bepaal het ontstekingsremmende effect van TVNS bij patiënten met STEMI.
• Bepaal de impact van TNS op ongunstige klinische gebeurtenissen na STEMI.

D: ONDERZOEKSONTWERP EN METHODEN:

Ontwerp: prospectieve studie

Beoogde steekproefomvang: 50

Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de intramurale diensten van OUHSC.

Na volledige schriftelijke geïnformeerde toestemming willekeurig worden toegewezen (1:1) aan actieve TVNS vs. controlegroep zonder TNS. De patiënten wordt verzocht de details van hun behandeling niet te bespreken met andere patiënten in het ziekenhuis en met de artsen, verpleegkundigen en de rest van het ziekenhuispersoneel. De klinische coördinator die niet zal deelnemen aan een van de andere studiegerelateerde beoordelingen, zal de patiënten instrueren over het juiste gebruik van het apparaat. Dit onderzoekspersoneel zal worden aangewezen om de vragen en zorgen van de patiënt te beantwoorden en om eventuele bijwerkingen in verband met het gebruik van het apparaat te registreren.

Actieve TVNS zal worden uitgevoerd met behulp van een apparaat voor transcutane elektrische zenuwstimulatie 14 met elektroden bevestigd aan de tragus van het oor, die wordt geïnnerveerd door een auriculaire tak van de nervus vagus. De SALUSTIM Digital TENS Unit, gedistribueerd in de VS door US Medical Inc. zal worden gebruikt voor TVNS of schijnstimulatie. Het apparaat wordt aangesloten op een klemelektrode die aan het uitwendige oor wordt bevestigd. In de actieve groep wordt de oorclipelektrode bevestigd aan de tragus in de actieve stimulatiegroep (Afbeelding 3). De oorclipelektrode is niet eerder beoordeeld door de FDA voor dit soort doeleinden, maar is volgens de FDA-richtlijnen geclassificeerd als een apparaat met een niet-significant risico. Het is echter in Europa onderzocht en is op de Europese markt verkrijgbaar onder de naam SaluSTIM®. De TENS-eenheid wordt ingesteld op een pulsbreedte van 100 μs en een pulsfrequentie van 20 Hz. Amplitude wordt getitreerd tot het niveau van de sensorische drempel, typisch in het bereik van 10-50 mA. De stimulatiesterkte wordt geleidelijk verhoogd totdat de patiënt een licht ongemak ervaart, en vervolgens verlaagd met 1 mA onder die drempel. TENS wordt 8 uur per dag continu aangebracht (4 uur tweemaal daags) gedurende 1 week.

Tijdens indexhospitaalopname: De patiënten die gerandomiseerd zijn naar TVNS zullen worden gestimuleerd kort nadat de toestemming is verkregen. De initiële stimulatieduur is 4 uur. Hierna volgen de patiënten de stimulatietijden van 06.00-10.00 uur en 17.00-21.00 uur.

Na ontslag: Patiënten zullen worden geïnstrueerd om de apparaten gedurende 1 week elke dag op hetzelfde tijdstip aan te brengen om discrepanties in de stimulatietijd te voorkomen. De optimale timing is 07:00-11:00 uur en 17:00-21:00 uur. De patiënten krijgen echter een venster van 05.00 uur tot 12.00 uur (7 uur) en van 16.00 uur tot 23.00 uur (7 uur) en krijgen te horen dat ze het apparaat gedurende 4 uur continu moeten gebruiken tijdens dit venster. De klinische coördinator zal de patiënten instrueren over het juiste gebruik van het apparaat. De keuze van de behandeling van STEMI wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts.

Tijdens de basisopname in het ziekenhuis wordt een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek uitgevoerd door een van de onderzoekscoördinatoren. Ook laboratoriumgegevens, elektrocardiografische gegevens en echocardiografische gegevens worden beoordeeld. Er wordt 10 ml bloed afgenomen voor cytokine-analyse.

Basislijnmonster: er wordt een bloedmonster van 10 ml afgenomen bij aankomst en voorafgaand aan angioplastiek/stenting. Dit kan worden uitgevoerd op de spoedeisende hulp of in het katheterisatielaboratorium na verkregen geïnformeerde toestemming.

Daaropvolgende monsterafname: een bloedmonster van 10 ml wordt 12, 24 en 48 uur na PCI afgenomen.

Vervolgmonster: een week en een maand na ontslag wordt tijdens een regulier kliniekbezoek een bloedmonster van 10 ml afgenomen.

Monsteranalyse: Monsters worden verzameld in BD rode glazen buis. De buis wordt ongeveer 30-45 minuten in een staande positie gelaten en vervolgens gecentrifugeerd bij kamertemperatuur, 1500 g gedurende 10 minuten. Het serum wordt onmiddellijk verwijderd en ingevroren in aliquots van 0,5 cc bij -80°C. De monsters (in blokken) worden vervolgens overgebracht naar het OU Medical Center/Onderzoekslaboratorium waar niveaus van CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 en TGF-β in batches worden gemeten.