Niedrige transkutane Vagusstimulation bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung: TREAT MI-Studie (TREATMI)

SPEZIFISCHE ZIELE:

1. Untersuchen Sie die Auswirkungen von TVNS auf Entzündungen bei Patienten mit STEMI.
2. Bestimmen Sie die klinische Auswirkung von TVNS auf die klinischen Ergebnisse nach 30, 3, 6 und 12 Monaten bei Patienten mit STEMI.

B: HINTERGRUND UND BEDEUTUNG:

Der Myokardinfarkt mit ST-Hebung (STEMI) ist die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten.1 Das verbesserte Überleben nach einem Myokardinfarkt ist größtenteils auf den Beitrag rechtzeitiger Reperfusionsstrategien und eines fortschrittlichen pharmakologischen Managements (Antikoagulanzien- und Antithrombozytenstrategien) zurückzuführen.2 Auf einen akuten Myokardinfarkt folgt eine systemische und lokale Entzündungsreaktion, die sowohl eine humorale als auch eine zellvermittelte Entzündung umfasst, die für die Heilung und Narbenbildung wichtig ist.3,4 Die Reperfusion des ischämischen Myokards schafft die Voraussetzungen für eine Entzündungsreaktion zur Reparatur und Umgestaltung des ischämischen Territoriums. Experimentelle Beweise haben gezeigt, dass die Komplementkaskade eine wichtige Rolle bei der Auslösung von Entzündungen spielt.3,4 Diese Mechanismen treiben die Bildung des Inflammasoms voran, was zur Freisetzung von Interleukin (IL)-1 führt und die Expression von Entzündungsmediatoren im nekrotischen Myokard aktiviert. Es wurde gezeigt, dass die Spiegel von 5 C-reaktivem Protein (CRP) und IL-6 mit der Infarktgröße nach dem Infarkt korrelieren -perkutane Koronarintervention.6 Der Tumornekrosefaktor (TNF-α) kann ein vorherrschender Faktor bei der Hochregulierung der Produktion von IL-6 sein. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein signifikanter TNF-α-Spiegel nach MI mit der Infarktgröße und wiederkehrenden Myokardinfarkten korreliert.4,7 IL-10, ein entzündungshemmender Marker, ist während der späten Phase einer akuten Entzündung im Myokard wichtig, da er hilft, Entzündungen zu hemmen und gleichzeitig den Umbau abzuschwächen, die Kapillardichte zu erhöhen und die Funktion des linken Ventrikels zu verbessern.8 Die Expression von TGF-beta-Isoformen nimmt in nekrotischen Myokardregionen zu und kann entzündungshemmende Wirkungen ausüben, indem sie die proinflammatorische Zytokinproduktion, die Chemokin- und Adhäsionsmolekülsynthese herunterreguliert und die Differenzierung von inhibitorischen Lymphozytenuntergruppen fördert. Schließlich fördert TGF-β matrixstabilisierende Wirkungen und spielt eine Schlüsselrolle beim Matrixumbau und der Fibrose in Post-Myokardinfarkt-Gewebe und bei chronischer Herzinsuffizienz.5 Brunetti et. Al. erläuterten den Trend bei entzündlichen Biomarkern wie CRP, ESR und Fibrinogen bei Patienten mit STEMI, die eine fibrinolytische Therapie erhalten. Sie berichteten von einem Spitzenwert solcher Marker an Tag 2-3 nach STEMI.9 In einer ähnlichen Studie von Brunetti et. Al. Es wurde auch festgestellt, dass höhere TNF-α-Spiegel mit nachfolgenden unerwünschten kardialen Ereignissen verbunden waren.10 Pudil et. al untersuchten die Variation der Spiegel von IL-6, CRP und TNF-alpha bei 24 Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI) über 96 Stunden und stellten fest, dass die IL-6- und TNF-α-Spiegel während der 96 Stunden kontinuierlich hoch waren, jedoch CRP später als IL-6 erhöht und erreichten ihren Höhepunkt 42 Stunden nach dem AMI.11 Die IL-6-Spiegel scheinen in den ersten 1-3 Tagen nach dem AMI stärker erhöht zu sein, wobei die Werte sogar 3 Wochen nach dem AMI anhaltend erhöht sind.12 Entzündungen spielen eine Schlüsselrolle in der Atherogenese und es gibt mehrere komplexe miteinander verbundene Signalwege, die die Entzündung bei STEMI modulieren. Es besteht nach wie vor ein starkes Interesse daran, entzündungshemmende Therapien zu identifizieren, die dazu beitragen können, das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse zu verringern. Eine kürzlich veröffentlichte Studie mit einem entzündungshemmenden Wirkstoff, Losmapimod (p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase), konnte keine Verbesserung der klinischen Ergebnisse nachweisen.13 Es wird angenommen, dass aufgrund des Zusammenspiels mehrerer Entzündungskaskaden die Ausrichtung auf einen bestimmten Weg möglicherweise nicht die gewünschte Wirkung auf das Entzündungsmilieu und die klinischen Ergebnisse hat.

Nach Kenntnis des Forschers gibt es keine Daten, die darauf hindeuten, dass die Modulation des autonomen Nervensystems über TVNS (durch Erhöhung des parasympathischen Tonus und Verringerung der Aktivität des sympathischen Nervensystems) zu einer Verringerung der zirkulierenden proinflammatorischen Zytokine bei Patienten mit STEMI führen würde. Da dieses Konzept zuvor noch nicht getestet wurde, greifen die Forscher die Idee auf, die autonome Modulation über TVNS zu verwenden, um das Ausmaß der systemischen Entzündung zu reduzieren, das bei Patienten, die mit STEMI aufgenommen werden, weit verbreitet ist.

Wir vermuten, dass:

• TVNS führt bei Patienten mit STEMI zu einer Verringerung der Spiegel entzündungsfördernder Zytokine (wie TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) und zu einem Anstieg des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 . PRIMÄRE HYPOTHESE
• TVNS kann zu einer Verringerung klinischer unerwünschter Ereignisse führen (kumulativ bewertet über einen Zeitraum von einem Jahr nach STEMI). Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse – Tod, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Wiederaufnahme wegen akutem Koronarsyndrom oder Herzinsuffizienz, wiederholte Revaskularisierung. SEKUNDÄRE HYPOTHESE

C: VORSTUDIEN:

Die Forscher beabsichtigen, eine Pilotstudie durchzuführen, um:

• Bestimmen Sie die entzündungshemmende Wirkung von TVNS bei Patienten mit STEMI.
• Bestimmen Sie die Auswirkungen von TNS auf unerwünschte klinische Ereignisse nach STEMI.

D: FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN:

Design: Prospektive Studie

Geplante Stichprobengröße: 50

Die Patienten werden aus den stationären Diensten des OUHSC rekrutiert.

Nach vollständiger schriftlicher Einverständniserklärung willkürlich (1:1) aktiver TVNS vs. Kontrollgruppe ohne TNS zugeteilt werden. Die Patienten werden gebeten, die Einzelheiten ihrer Behandlung nicht mit anderen Patienten im Krankenhaus und mit den Ärzten, dem Pflegepersonal und dem übrigen Klinikpersonal zu besprechen. Der klinische Koordinator, der an keiner der anderen studienbezogenen Bewertungen teilnimmt, weist die Patienten in die ordnungsgemäße Verwendung des Geräts ein. Dieses Studienpersonal wird dazu bestimmt, auf die Fragen und Bedenken der Patienten einzugehen und alle Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung des Geräts aufzuzeichnen.

Aktive TVNS wird unter Verwendung eines transkutanen elektrischen Nervenstimulationsgeräts 14 mit Elektroden durchgeführt, die am Tragus des Ohrs angebracht sind, der von einem Ohrmuschelast des Vagusnervs innerviert wird. Das SALUSTIM Digital TENS-Gerät, das in den USA von US Medical Inc. vertrieben wird, wird für die TVNS- oder Scheinstimulation verwendet. Das Gerät wird mit einer Clip-Elektrode verbunden, die an der Ohrmuschel angebracht wird. In der aktiven Gruppe wird die Ohrclip-Elektrode am Tragus in der aktiven Stimulationsgruppe angebracht (Abbildung 3). Die Ohrclip-Elektrode wurde zuvor noch nicht von der FDA für Zwecke wie diesen überprüft, wurde jedoch gemäß den FDA-Richtlinien als Gerät mit nicht signifikantem Risiko eingestuft. Es wurde jedoch in Europa untersucht und ist auf dem europäischen Markt unter dem Namen SaluSTIM® erhältlich. Das TENS-Gerät wird auf eine Pulsbreite von 100 μs und eine Pulsfrequenz von 20 Hz eingestellt. Die Amplitude wird auf das Niveau der sensorischen Schwelle titriert, typischerweise im Bereich von 10–50 mA. Die Stimulationsstärke wird schrittweise erhöht, bis der Patient leichte Beschwerden verspürt, und dann um 1 mA unter diesen Schwellenwert verringert. TENS wird kontinuierlich für 8 Stunden täglich (4 Stunden zweimal täglich) für 1 Woche angewendet.

Während des Index-Krankenhausaufenthalts: Die für TVNS randomisierten Patienten werden kurz nach Einholung der Einwilligung stimuliert. Die anfängliche Stimulationsdauer beträgt 4 Stunden. Danach folgen die Patienten den Stimulationszeiten von 6:00-10:00 Uhr und 17:00-21:00 Uhr.

Nach der Entlassung: Die Patienten werden angewiesen, die Geräte 1 Woche lang jeden Tag zur gleichen Zeit anzulegen, um Diskrepanzen beim Stimulationszeitpunkt zu vermeiden. Das optimale Timing ist 7:00–11:00 Uhr und 17:00–21:00 Uhr. Die Patienten erhalten jedoch ein Zeitfenster von 5:00 Uhr bis Mittag (7 Stunden) und 16:00 Uhr bis 23:00 Uhr (7 Stunden) und werden angewiesen, das Gerät während dieses Fensters 4 Stunden lang ununterbrochen zu verwenden. Der klinische Koordinator weist die Patienten in die ordnungsgemäße Verwendung des Geräts ein. Die Wahl der Behandlung für STEMI liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Während der stationären Grundaufnahme wird eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung von einem der Forschungskoordinatoren durchgeführt. Labordaten, elektrokardiographische Daten und echokardiographische Daten werden ebenfalls überprüft. 10 ml Blut werden für die Zytokinanalyse entnommen.

Baseline-Probe: Eine 10-ml-Blutprobe wird bei der Ankunft und vor Angioplastie/Stenting entnommen. Dies könnte entweder in der Notaufnahme oder im Katheterisierungslabor nach Einholung der Einverständniserklärung durchgeführt werden.

Nachfolgende Probenentnahme: 12, 24 und 48 Stunden nach der PCI wird eine 10-ml-Blutprobe entnommen.

Nachsorgeprobe: Eine Woche und einen Monat nach der Entlassung wird im Rahmen eines regulären Klinikbesuchs eine 10-ml-Blutprobe entnommen.

Probenanalyse: Die Proben werden in einem BD-Glasröhrchen mit rotem Deckel gesammelt. Das Röhrchen wird für etwa 30-45 Minuten in einer stehenden Position belassen und dann bei Raumtemperatur, 1500 g, für 10 Minuten zentrifugiert. Das Serum wird sofort entfernt und in 0,5-ml-Aliquots bei -80 °C eingefroren. Die Proben (in Blöcken) werden dann an das OU Medical Center/Forschungslabor übertragen, wo die Werte von CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 und TGF-β chargenweise gemessen werden.