Estimulação Vago Transcutânea de Baixo Nível no Infarto do Miocárdio com Elevação do Segmento ST: Estudo TREAT MI (TREATMI)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1. Estudar os efeitos do TVNS na inflamação em pacientes com STEMI.
2. Determinar o impacto clínico do TVNS em resultados clínicos de 30, 3,6 e 12 meses em pacientes com STEMI.

B: ANTECEDENTES E SIGNIFICADO:

O infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) é a principal causa de morte nos Estados Unidos.1 A melhora da sobrevida após infarto do miocárdio deve-se em grande parte à contribuição de estratégias de reperfusão oportunas e manejo farmacológico avançado (estratégias anticoagulantes e antiplaquetárias).2 Com infarto agudo do miocárdio segue o acompanhamento de uma reação inflamatória sistêmica e local envolvendo inflamação humoral e mediada por células, que é importante na cicatrização e formação de cicatriz.3,4 A reperfusão do miocárdio isquêmico prepara o terreno para uma resposta inflamatória para o reparo e remodelação do território isquêmico. Evidências experimentais mostraram que a cascata do complemento desempenha um papel importante no desencadeamento da inflamação.3,4 Esses mecanismos conduzem a formação do inflamassoma, resultando na liberação de interleucina (IL)-1, ativando a expressão de mediadores inflamatórios no miocárdio necrótico.5 Os níveis de proteína C-reativa (PCR) e IL-6 demonstraram estar correlacionados com o tamanho do infarto após -intervenção coronária percutânea.6 O fator de necrose tumoral (TNF-α) pode ser um fator predominante na regulação positiva da produção de IL-6. Foi demonstrado que a presença de níveis significativos de TNF-α pós-IM está correlacionada com o tamanho do infarto e infarto do miocárdio recorrente.4,7 A IL-10, um marcador anti-inflamatório, é importante durante a fase tardia da inflamação aguda no miocárdio, ajudando a inibir a inflamação enquanto atenua a remodelação, aumentando a densidade capilar e melhorando a função ventricular esquerda.8 A expressão de isoformas de TGF-beta aumenta em regiões miocárdicas necróticas e pode exercer efeitos anti-inflamatórios ao regular negativamente a produção de citocinas pró-inflamatórias, a síntese de quimiocinas e moléculas de adesão e promover a diferenciação de subconjuntos de linfócitos inibitórios. Por último, o TGF-β promove efeitos de estabilização da matriz e é fundamental na remodelação da matriz e fibrose no tecido pós-infarto do miocárdio e na insuficiência cardíaca crônica.5 Brunetti et. al. delineou a tendência em biomarcadores inflamatórios, como PCR, ESR e fibrinogênio em pacientes com STEMI recebendo terapia fibrinolítica. Eles relataram um nível de pico de tais marcadores no dia 2-3 pós-STEMI.9 Em estudo semelhante de Brunetti et. al. também foi observado que níveis mais altos de TNF-α foram associados a eventos cardíacos adversos subsequentes.10 Pudil et. al estudaram a variação nos níveis de IL-6, PCR e TNF-alfa em 24 pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) durante 96 horas e determinaram que os níveis de IL-6 e TNF-α estavam continuamente elevados durante as 96 horas, porém a PCR aumentou mais tarde do que IL-6 e atingiu o pico em 42 horas após o IAM.11 Os níveis de IL-6 parecem ser mais elevados nos primeiros 1-3 dias após o IAM, com níveis persistentemente elevados mesmo 3 semanas após o IAM.12 A inflamação desempenha um papel fundamental na aterogênese e existem várias vias complexas interconectadas que modulam a inflamação no STEMI. Permanece um intenso interesse em identificar terapias anti-inflamatórias que possam ajudar a reduzir o risco de eventos cardiovasculares. Um estudo recentemente publicado com um agente anti-inflamatório Losmapimod (proteína quinase ativada por mitógeno p38) não conseguiu demonstrar qualquer melhora nos resultados clínicos.13 Acredita-se que, devido à interação de várias cascatas inflamatórias, direcionar uma via específica pode não fornecer o impacto desejado no meio inflamatório e nos resultados clínicos.

Que seja do conhecimento do investigador, não há dados que sugiram que a modulação do sistema nervoso autônomo via TVNS (aumentando o tônus ​​parassimpático e reduzindo a atividade do sistema nervoso simpático) levaria a uma redução nas citocinas pró-inflamatórias circulantes em pacientes com STEMI. Como esse conceito não foi testado anteriormente, os pesquisadores embarcam na ideia de usar a modulação autonômica via TVNS para reduzir o nível de inflamação sistêmica que é galopante em pacientes admitidos com STEMI.

Nós hipotetizamos que:

• TVNS levará a uma redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1, IL-6, PCR, TGF-β) e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10, em pacientes com STEMI . HIPÓTESE PRIMÁRIA
• TVNS pode levar a uma redução nos eventos adversos clínicos (avaliados cumulativamente durante um período de um ano pós-STEMI). Eventos Cardíacos Adversos Maiores - morte, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, reinternação por síndrome coronariana aguda ou insuficiência cardíaca, revascularização repetida. HIPÓTESE SECUNDÁRIA

C: ESTUDOS PRELIMINARES:

Os investigadores pretendem realizar um estudo piloto para:

• Determinar o efeito anti-inflamatório de TVNS em pacientes com STEMI.
• Determinar o impacto do TNS em eventos clínicos adversos pós-STEMI.

D: PROJETO DE PESQUISA E MÉTODOS:

Projeto: Estudo prospectivo

Tamanho da amostra pretendido: 50

Os pacientes serão recrutados nos serviços de internação da OUHSC.

Após o consentimento informado completo por escrito, ser designado aleatoriamente (1:1) para TVNS ativo vs. grupo de controle sem TNS. Os pacientes serão solicitados a abster-se de discutir os detalhes de seu tratamento com outros pacientes no hospital e com os médicos, enfermeiras e o restante da equipe clínica. O coordenador clínico que não participará de nenhuma das outras avaliações relacionadas ao estudo instruirá os pacientes sobre o uso adequado do dispositivo. Esse pessoal do estudo será designado para responder às perguntas e preocupações dos pacientes, bem como para registrar quaisquer efeitos colaterais relacionados ao uso do dispositivo.

A TVNS ativa será realizada por meio de um dispositivo de estimulação elétrica nervosa transcutânea 14 com eletrodos fixados ao tragus da orelha, que é inervado por um ramo auricular do nervo vago. A Unidade Digital TENS SALUSTIM, distribuída nos EUA pela US Medical Inc., será usada para TVNS ou estimulação simulada. O dispositivo será conectado a um eletrodo de clipe que será fixado na orelha externa. No grupo ativo, o eletrodo de clipe de orelha será anexado ao tragus no grupo de estimulação ativa (Figura 3). O eletrodo de clipe de ouvido não foi revisado anteriormente pelo FDA para fins como este, mas foi classificado como um dispositivo de risco não significativo de acordo com as diretrizes do FDA. No entanto, foi estudado na Europa e está disponível no mercado europeu sob o nome SaluSTIM®. A unidade TENS será ajustada para uma largura de pulso de 100 μs e uma frequência de pulso de 20 Hz. A amplitude será titulada para o nível do limiar sensorial, normalmente na faixa de 10-50 mA. A intensidade da estimulação será gradualmente aumentada até que o paciente sinta um leve desconforto e, em seguida, diminuída em 1 mA abaixo desse limite. TENS será aplicado continuamente por 8 horas diárias (4 horas duas vezes ao dia) por 1 semana.

Durante a hospitalização inicial: Os pacientes randomizados para TVNS serão estimulados logo após a obtenção do consentimento. A duração inicial da estimulação será de 4 horas. Depois disso, os pacientes seguirão os horários de estimulação das 6h às 10h e das 17h às 21h.

Pós-alta: Os pacientes serão instruídos a aplicar os dispositivos no mesmo horário todos os dias durante 1 semana para evitar discrepância no tempo de estimulação. O horário ideal será das 7h às 11h e das 17h às 21h. No entanto, os pacientes receberão uma janela de 5h ao meio-dia (7 horas) e 4h às 23h (7 horas) e serão instruídos a usar a unidade por 4 horas continuamente durante essa janela. O coordenador clínico instruirá os pacientes sobre o uso adequado do dispositivo. A escolha do tratamento para STEMI ficará a critério do médico assistente.

Durante a internação inicial, um histórico completo e exame físico serão feitos por um dos coordenadores de pesquisa. Dados laboratoriais, dados eletrocardiográficos e dados ecocardiográficos também serão revisados. Serão colhidos 10ml de sangue para análise de citocinas.

Amostra de linha de base: uma amostra de sangue de 10 ml será coletada na chegada e antes da angioplastia/stent. Isso pode ser realizado na sala de emergência ou no laboratório de cateterismo após o consentimento informado obtido.

Coleta de amostra subsequente: uma amostra de sangue de 10 ml será coletada 12, 24 e 48 horas após a ICP.

Amostra de acompanhamento: uma amostra de sangue de 10 ml será coletada uma semana e um mês após a alta durante uma visita clínica regular.

Análise de amostras: As amostras serão coletadas em tubo de vidro de tampa vermelha BD. O tubo será deixado em pé por cerca de 30-45 minutos e depois centrifugado em temperatura ambiente, 1500g por 10 minutos. O soro será removido imediatamente e congelado em alíquotas de 0,5 cc a -80C. As amostras (em blocos) serão então transferidas para o Centro Médico/Laboratório de Pesquisa da OU onde os níveis de PCR, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 e TGF-β serão medidos em lotes.