Lavt nivå transkutan vagusstimulering i ST-segmenthøyde Hjerteinfarkt: BEHANDLE MI-studie (TREATMI)

SPESIFIKKE MÅL:

1. Studer effekten av TVNS på betennelse hos pasienter med STEMI.
2. Bestem den kliniske effekten av TVNS på 30, 3,6 og 12 måneders kliniske utfall hos pasienter med STEMI.

B: BAKGRUNN OG BETYDNING:

ST-elevasjonsmyokardinfarkt (STEMI) er den ledende dødsårsaken i USA.1 Forbedret overlevelse etter hjerteinfarkt har i stor grad vært på grunn av bidraget fra tidsriktige reperfusjonsstrategier og avansert farmakologisk behandling (anti-koagulant og anti-blodplate-strategier).2 Med akutt hjerteinfarkt følger akkompagnement av en systemisk og lokal betennelsesreaksjon som involverer både humoral og cellemediert betennelse, som er viktig for tilheling og arrdannelse.3,4 Reperfusjon av iskemisk myokard setter scenen for en inflammatorisk respons for reparasjon og ombygging av det iskemiske territoriet. Eksperimentelle bevis har vist at komplementkaskaden spiller en viktig rolle i å utløse betennelse.3,4 Disse mekanismene driver dannelsen av inflammasomet som resulterer i frigjøring av interleukin (IL)-1-aktiverende ekspresjon av inflammatoriske mediatorer i nekrotisk myokard.5 C-reaktivt protein (CRP) og IL-6-nivåer har vist seg å korrelere med infarktstørrelse -perkutant koronar intervensjon.6 Tumornekrosefaktor (TNF-α) kan være en dominerende faktor i oppregulering av produksjonen av IL-6. Tilstedeværelsen av signifikante nivåer av TNF-α etter MI har vist seg å korrelere med infarktstørrelse og tilbakevendende hjerteinfarkt.4,7 IL-10, en anti-inflammatorisk markør er viktig i den sene fasen av akutt betennelse i myokard for å hjelpe til med å hemme betennelse samtidig som den svekker ombygging, øker kapillærtettheten og forbedrer venstre ventrikkelfunksjon.8 Ekspresjon av TGF-beta-isoformer øker i nekrotiske myokardregioner og kan utøve antiinflammatoriske effekter ved å nedregulere proinflammatorisk cytokinproduksjon, kjemokin- og adhesjonsmolekylsyntese og fremme differensiering av hemmende lymfocyttundergrupper. Til slutt fremmer TGF-β matrisestabiliserende effekter og er nøkkelen i matriseremodellering og fibrose i postmyokardinfarktvev og ved kronisk hjertesvikt.5 Brunetti et. al. skisserte trenden i inflammatoriske biomarkører som CRP, ESR og fibrinogen hos pasienter med STEMI som får fibrinolytisk terapi. De rapporterte et toppnivå av slike markører på dag 2-3 etter STEMI.9 I en lignende studie av Brunetti et. al. det ble også bemerket at høyere TNF-a-nivåer var assosiert med påfølgende uønskede hjertehendelser.10 Pudil et. al studerte variasjonen i nivåene av IL-6, CRP og TNF-alfa blant 24 pasienter med akutt hjerteinfarkt (AMI) over 96 timer og bestemte at IL-6- og TNF-a-nivåene var kontinuerlig høye i løpet av de 96 timene, men CRP økte senere enn IL-6 og nådde en topp 42 timer etter AMI.11 IL-6-nivåene ser ut til å være høyere de første 1-3 dagene etter AMI med vedvarende forhøyede nivåer selv 3 uker etter AMI.12 Inflammasjon spiller en nøkkelrolle i aterogenese og flere komplekse sammenkoblede veier eksisterer som modulerer betennelse i STEMI. Det er fortsatt en intens interesse for å identifisere antiinflammatoriske terapier som kan bidra til å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser. En nylig publisert studie med et antiinflammatorisk middel Losmapimod (p38 mitogenaktivert proteinkinase), klarte ikke å demonstrere noen forbedring i kliniske resultater.13 Det antas at på grunn av samspillet mellom flere inflammatoriske kaskader, kan målretting av en bestemt vei ikke gi den ønskede innvirkningen på inflammatorisk miljø og kliniske utfall.

Så vidt etterforskeren kjenner til, er det ingen data som tyder på at modulering av det autonome nervesystemet via TVNS (ved å øke den parasympatiske tonen og redusere aktiviteten i det sympatiske nervesystemet) vil føre til en reduksjon i de sirkulerende pro-inflammatoriske cytokinene hos pasienter med STEMI. Siden dette konseptet ikke har blitt testet tidligere, begynner etterforskerne ideen om å bruke autonom modulering via TVNS for å redusere nivået av systemisk betennelse som er utbredt hos pasienter innlagt med STEMI.

Vi antar at:

• TVNS vil føre til en reduksjon i nivåene av pro-inflammatoriske cytokiner (som TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) og økning i anti-inflammatorisk cytokin IL-10, hos pasienter med STEMI . PRIMÆR HYPOTESE
• TVNS kan føre til en reduksjon i kliniske bivirkninger (vurdert kumulativt over en periode på ett år etter STEMI). Større uønskede hjertehendelser - død, hjerteinfarkt, hjertesvikt, reinnleggelse for akutt koronarsyndrom eller hjertesvikt, gjentatt revaskularisering. SEKUNDÆR HYPOTESE

C: FORSTUDIER:

Etterforskerne har til hensikt å utføre en pilotstudie for å:

• Bestem den antiinflammatoriske effekten av TVNS hos pasienter med STEMI.
• Bestem virkningen av TNS på uønskede kliniske hendelser etter STEMI.

D: FORSKNINGSDESIGN OG METODER:

Design: Prospektiv studie

Tiltenkt prøvestørrelse: 50

Pasienter vil bli rekruttert fra døgntjenestene til OUHSC.

Etter fullt skriftlig informert samtykke tildeles tilfeldig (1:1) til aktiv TVNS vs. kontrollgruppe uten TNS. Pasientene vil bli bedt om å avstå fra å diskutere detaljene i behandlingen med andre pasienter på sykehuset og med leger, sykepleiere og resten av klinikkpersonalet. Den kliniske koordinatoren som ikke vil delta i noen av de andre studierelaterte vurderingene vil instruere pasientene om riktig bruk av enheten. Disse studiepersonellet vil bli utpekt til å ta opp pasientenes spørsmål og bekymringer samt registrere eventuelle bivirkninger knyttet til bruken av enheten.

Aktiv TVNS vil bli utført ved bruk av en transkutan elektrisk nervestimuleringsenhet 14 med elektroder festet til ørets tragus, som innerveres av en aurikulær gren av vagusnerven. SALUSTIM Digital TENS Unit, distribuert i USA av US Medical Inc. vil bli brukt til TVNS eller falsk stimulering. Enheten kobles til en klemelektrode som festes til det ytre øret. I den aktive gruppen vil øreklipselektroden festes til tragus i den aktive stimuleringsgruppen (Figur 3). Øreklipselektroden har ikke tidligere blitt vurdert av FDA for slike formål, men har blitt klassifisert som en ikke-betydelig risikoenhet i henhold til FDA-retningslinjene. Den har imidlertid blitt studert i Europa og er tilgjengelig på det europeiske markedet under navnet SaluSTIM®. TENS-enheten vil bli satt til en pulsbredde på 100 μs og en pulsfrekvens på 20 Hz. Amplituden vil bli titrert til nivået av sensorisk terskel, typisk i området 10-50 mA. Stimuleringsstyrken vil økes gradvis inntil pasienten opplever mildt ubehag, og deretter reduseres med 1 mA under denne terskelen. TENS vil bli brukt kontinuerlig i 8 timer daglig (4 timer to ganger daglig) i 1 uke.

Under indekssykehusinnleggelse: Pasientene randomisert til TVNS vil bli stimulert kort tid etter at samtykke er innhentet. Den innledende stimuleringsvarigheten vil være i 4 timer. Etter dette vil pasientene følge stimuleringstidene 06.00-10.00 og 17.00-21.00.

Etter utskrivning: Pasienter vil bli bedt om å bruke enhetene til samme tid hver dag i 1 uke for å unngå uoverensstemmelser i stimuleringstidspunktet. Den optimale timingen vil være 07.00-11.00 og 17.00-21.00. Pasientene vil imidlertid få et vindu på 05:00-12 Den kliniske koordinatoren vil instruere pasientene om riktig bruk av enheten. Valg av behandling for STEMI vil overlates til den behandlende legens skjønn.

Under baseline sykehusinnleggelse vil en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse bli utført av en av forskningskoordinatorene. Laboratoriedata, elektrokardiografiske data og ekkokardiografidata vil også bli gjennomgått. 10 ml blod vil bli tappet for cytokinanalyse.

Grunnlinjeprøve: en 10 ml blodprøve vil bli tatt ved ankomst og før angioplastikk/stenting. Dette kan utføres enten på legevakten eller i kateteriseringslaboratoriet etter informert samtykke.

Etterfølgende prøvetaking: en 10 ml blodprøve vil bli tatt 12, 24 og 48 timer etter PCI.

Oppfølgingsprøve: En 10 ml blodprøve vil bli tatt en uke og en måned etter utskrivning ved et vanlig klinikkbesøk.

Prøveanalyse: Prøver vil bli samlet i BD rød topp glassrør. Røret vil stå i stående stilling i ca. 30-45 minutter og deretter sentrifugeres ved romtemperatur, 1500g i 10 minutter. Serum fjernes umiddelbart og fryses i 0,5 cc alikvoter ved -80C. Prøvene (i blokker) vil deretter bli overført til OU Medisinsk Senter/Forskningslab hvor nivåer av CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 og TGF-β vil bli målt i batcher.