来曲唑加 PR 激动剂（醋酸甲地孕酮）与单独来曲唑治疗绝经后 ER 阳性乳腺癌患者的术前窗口研究 (PIONEER)
2024年1月29日 更新者：Richard D. Baird MD PhD、Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
随机 II 期临床试验 PIONEER - 来曲唑加 PR 激动剂（醋酸甲地孕酮）与来曲唑单独用于绝经后 ER 阳性乳腺癌患者的术前窗口研究
大约 75% 的乳腺癌是由雌激素受体α (ERα) 转录活性定义和驱动的。 标准治疗是内分泌治疗，但临床结果差异很大，一部分受 ERα 转录活性驱动的早期乳腺癌女性会产生耐药性，并因无法治愈的转移性疾病而复发。
从历史上看，PR 阳性被视为功能性雌激素受体的被动结果，而 PR 被确立为乳腺癌中 ER 功能的生物标志物。 然而，最近的临床前发现为之前过于简单的假设提供了另一种解释，为乳腺癌中 ER 和 PR 之间的孕激素作用和功能“串扰”提供了新的见解。 在激动剂配体存在的情况下，孕酮激活的 PR 导致乳腺癌细胞中 ERa 染色质结合位点的快速隔离，从而产生与良好临床结果相关的独特基因表达程序。 这突出了潜在的治疗机会。
PIONEER 试验将研究联合使用醋酸甲地孕酮（一种孕酮受体激动剂）和来曲唑（一种芳香化酶抑制剂）对绝经后早期乳腺癌妇女的影响。 这是一项在最终手术前两周治疗和观察患者的“机会之窗”研究。 患者被随机分配到三组之一；一种是患者单独接受来曲唑治疗；其中一组将接受来曲唑和低剂量醋酸甲地孕酮的组合，第三组将接受来曲唑和高剂量醋酸甲地孕酮。 该试验将面向新诊断、未经治疗的 ER 阳性、HER2 阴性、浸润性原发性乳腺癌的绝经后妇女开放。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
198
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Angels Kateb Castellnou
- 电话号码：348073 01223 348073
- 邮箱：angels.kateb@addenbrookes.nhs.uk
研究联系人备份
- 姓名：Louise Grybowicz
- 电话号码：348086 01223 348086
- 邮箱：louise.grybowicz@addenbrookes.nhs.uk
学习地点
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Cambridgeshire
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Cambridge、Cambridgeshire、英国、CB2 0QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
16年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 经组织学证实的乳腺癌
- 绝经后妇女
- 核心活检确认浸润性癌，≥T1c，临床 NX 或 N0-N3
- ER 阳性（Allred≥3）且 HER2 阴性
两组患者可能符合条件：
- 队列 A：多学科团队 (MDT) 认为其癌症可手术且计划在接下来的 2-6 周内进行手术的患者
- 队列 B：计划进行主要内分泌治疗的早期或局部晚期乳腺癌患者，可以代替手术或作为手术前的新辅助治疗——此类患者必须在开始任何其他内分泌治疗之前开始 PIONEER 试验治疗。
- ECOG 体能状态 0、1 或 2
足够的肝、肾和骨髓功能，定义为：
- 足够的肝功能，其中胆红素≤1.5 x ULN
- 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 的肾功能良好
- 足够的骨髓功能，ANC ≥1.0 x 10*9/L 和血小板计数 ≥100 x 10*9/L
- 参与试验和捐赠组织的书面知情同意书
排除标准：
- 最近 6 个月的激素替代治疗史
- 在过去六个月内曾接受过他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗
- 已知对芳香化酶抑制剂或醋酸甲地孕酮过敏或禁忌症
- 已知对乳糖过敏
- 已知原位有含孕激素的宫内节育系统，除非在随机分组前移除
- 就诊时已知转移性疾病
- 复发性乳腺癌（患有新的原发性浸润性乳腺癌的患者将有资格参加）
- 根据研究者的判断，会危及患者安全或损害患者完成试验能力的严重伴随疾病
- 随机分组前 4 周内接受试验药物治疗
- 无法吞咽口服药物和胃肠道疾病可能会干扰试验药物吸收的患者
- 无法给予知情同意
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：A组：来曲唑
A 组：来曲唑 15 天，每天 2.5 毫克
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芳香酶抑制剂
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实验性的：B 组：来曲唑 + 醋酸甲地孕酮 (40mg)
B 组：每天 2.5 毫克来曲唑 + 每天 40 毫克醋酸甲地孕酮，为期 15 天
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芳香酶抑制剂
孕激素激动剂
其他名称：
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实验性的：C 组：来曲唑 + 醋酸甲地孕酮 (160mg)
C 组：每天 2.5 毫克来曲唑 + 每天 160 毫克醋酸甲地孕酮，为期 15 天。
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芳香酶抑制剂
孕激素激动剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与第 15 天（+ ≤ 4 天）相比，基线时通过 Ki67 免疫组织化学 (IHC) 评估 (%) 测量的肿瘤增殖变化的测定。
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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肿瘤细胞 Ki67 抗原标记指数将按照国际 Ki67 工作组的建议进行记录。
Ki67 将作为肿瘤细胞核染色的百分比进行评分。
分析 Ki67 的研究人员将不知道治疗分配。
Ki67 反应定义为 Ki67 表达下降 50% 或更高。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤细胞凋亡的变化，通过半胱天冬酶 3 (IHC) 测量
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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Caspase-3 在经历凋亡的细胞中被裂解激活。
Capase-3 IHC 已被验证为乳腺癌细胞凋亡的标志物。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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通过 IHC 改变雄激素受体和孕激素受体的表达
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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PR 的 IHC 将作为 ER 活动的替代品进行。
AR 的 IHC 将被执行，因为 AR 影响乳腺癌中的 ER-α 活性，并且已被证明是乳腺癌中对其他合成孕激素反应的预测因子。
PR 和 AR 水平都与 Ki67 变化相关
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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IHC 改变上皮-间质转化 (EMT) 标志物的表达
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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上皮标记物 E-钙粘蛋白和间充质标记物 N-钙粘蛋白、纤连蛋白和波形蛋白的 IHC，以评估治疗对经验证可指示乳腺癌进展和转移风险的基因表达的影响
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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IHC 极光激酶 A 标记引起的增殖变化
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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IHC 发现极光激酶 A 作为 ER 阳性乳腺癌中乳腺癌特异性存活的独立预测因子优于其他增殖标志物，并将与 Ki67 一起进行分析。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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第15天Ki67绝对值（+≤4天）
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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测量是为了通知 PIONEER 之后更大规模的辅助试验的发展。
已发现第 15 天时 Ki67 的绝对值可以更好地预测无复发生存期
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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不良事件的发生率和严重程度
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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确定在乳房手术前用来曲唑治疗 15 天（单独或与低或高剂量醋酸甲地孕酮联合）引起的不良事件的发生率和严重程度。
不良事件的严重程度将使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE v4.03）进行评估。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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染色质免疫沉淀后进行 ER 的高通量 DNA 测序 (ChIP-seq)，用于评估孕激素诱导的 ER 重编程
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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ChIP-seq 将允许证明 ERα 与由 PR 介导的新基因组位点的稳健且可预测的结合。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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IHC 改变上皮间充质转化标志物
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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为了解决来曲唑和醋酸甲地孕酮的组合是否影响 ER 阳性乳腺癌的转移潜能的问题，将进行 IHC 以比较 E-cadherin 和 N-cadherin 治疗前后的细胞质表达。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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将对治疗的反应差异与乳腺癌基因组分析数据集相关联
大体时间：来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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描述对试验治疗有反应/无反应的潜在潜在种系、体细胞和药物遗传学原因。如果可用，可以参考来自同意并招募到收集此信息的研究的患者的全基因组测序数据。
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来曲唑治疗超过 15 天（单独或与高剂量或低剂量醋酸甲地孕酮联合使用）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP、Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and the University of Cambridge
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年7月20日
初级完成 (实际的)
2022年10月31日
研究完成 (实际的)
2023年10月31日
研究注册日期
首次提交
2017年5月26日
首先提交符合 QC 标准的
2017年10月5日
首次发布 (实际的)
2017年10月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年1月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年1月29日
最后验证
2024年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PIONEER
- 2016-003752-79 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
是的
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