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Uno studio pre-operatorio di letrozolo più PR agonista (megestrolo acetato) rispetto al letrozolo da solo in pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario ER-positivo (PIONEER)

29 gennaio 2024 aggiornato da: Richard D. Baird MD PhD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Studio clinico randomizzato di fase II PIONEER- Uno studio pre-operatorio su Letrozolo Plus PR agonista (megestrolo acetato) rispetto a Letrozolo da solo in pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario ER-positivo

Circa il 75% dei tumori al seno sono definiti e guidati dall'attività trascrizionale del recettore alfa degli estrogeni (ERα). Il trattamento standard è la terapia endocrina, tuttavia i risultati clinici variano considerevolmente e una percentuale di donne con carcinoma mammario in fase iniziale guidata dall'attività trascrizionale dell'ERα sviluppa resistenza ai farmaci e recidiva con malattia metastatica incurabile.

Storicamente, la positività PR è stata vista solo come una conseguenza passiva di un recettore funzionale degli estrogeni e la PR è stata stabilita come un biomarcatore della funzionalità ER nel carcinoma mammario. Tuttavia, le recenti scoperte precliniche hanno fornito una spiegazione alternativa al precedente presupposto troppo semplicistico, fornendo nuove informazioni sull'azione del progestinico e sul "cross-talk" funzionale tra ER e PR nel carcinoma mammario. In presenza di ligandi agonisti, la PR attivata dal progesterone provoca un rapido sequestro dei siti di legame della cromatina ERa nelle cellule del cancro al seno, risultando in un programma di espressione genica unico associato a buoni risultati clinici. Ciò evidenzia una potenziale opportunità terapeutica.

Lo studio PIONEER esaminerà l'effetto della combinazione di megestrolo acetato (un agonista del recettore del progesterone) e letrozolo (un inibitore dell'aromatasi) nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase iniziale. Questo è uno studio "finestra di opportunità" che tratta e osserva i pazienti nelle due settimane precedenti l'intervento chirurgico definitivo. I pazienti sono randomizzati in uno dei tre bracci; uno in cui i pazienti ricevono solo letrozolo; uno in cui riceveranno una combinazione di letrozolo e megestrolo acetato a basso dosaggio e il terzo braccio riceverà letrozolo e megestrolo acetato ad alto dosaggio. Questo studio sarà aperto a donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario invasivo di nuova diagnosi, ER-positivo, HER2-negativo, non trattato.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

198

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Regno Unito
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Regno Unito, CB2 0QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Adenocarcinoma mammario confermato istologicamente
  • Donne in postmenopausa
  • Conferma della biopsia del nucleo di carcinoma invasivo alla biopsia del nucleo, ≥T1c, NX clinico o N0-N3
  • ER positivo (Allred≥3) e HER2 negativo

  • Sono potenzialmente ammissibili 2 gruppi di pazienti:

    • Coorte A: pazienti i cui tumori sono stati ritenuti operabili dal team multidisciplinare (MDT), con intervento chirurgico pianificato per le prossime 2-6 settimane
    • Coorte B: Pazienti con carcinoma mammario precoce o locoregionale avanzato programmati per la terapia endocrina primaria, al posto dell'intervento chirurgico o come terapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico - tali pazienti devono iniziare la terapia di prova PIONEER prima di iniziare qualsiasi altra terapia endocrina.
  • Performance status ECOG di 0, 1 o 2

  • Adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo, definita come:

    • Adeguata funzionalità epatica in cui la bilirubina è ≤1,5 ​​x ULN
    • Funzionalità renale adeguata con creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
    • Adeguata funzionalità del midollo osseo con ANC ≥1,0 ​​x 10*9/L e conta piastrinica ≥100 x 10*9/L
  • Consenso informato scritto alla partecipazione alla sperimentazione e alla donazione di tessuto

Criteri di esclusione:

  • Storia della terapia ormonale sostitutiva negli ultimi 6 mesi
  • Precedente trattamento con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi negli ultimi sei mesi
  • Ipersensibilità nota o controindicazioni agli inibitori dell'aromatasi o al megestrolo acetato
  • Allergia nota al lattosio
  • Noto per avere un sistema intrauterino contenente progestinico in situ, a meno che non sia stato rimosso prima della randomizzazione
  • Malattia metastatica nota alla presentazione
  • Carcinoma mammario ricorrente (i pazienti con un nuovo carcinoma mammario primario invasivo potranno partecipare)
  • Gravi disturbi concomitanti che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o compromettere la capacità del paziente di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore
  • Trattamento con un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della randomizzazione
  • Incapacità di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco di prova
  • Impossibilità di dare il consenso informato

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Braccio A: letrozolo
Braccio A: 15 giorni di letrozolo 2,5 mg al giorno
Droga: Letrozolo
Inibitore dell'aromatasi
Sperimentale: Braccio B: letrozolo + megestrolo acetato (40 mg)
Braccio B: 15 giorni di Letrozolo 2,5 mg al giorno + Megestrolo acetato 40 mg al giorno
Droga: Letrozolo
Inibitore dell'aromatasi
Droga: Megestrolo acetato 40 mg
Agonista del progesterone
Altri nomi:
  • Megace
Sperimentale: Braccio C: letrozolo + megestrolo acetato (160 mg)
Braccio C: 15 giorni di Letrozolo 2,5 mg al giorno + Megestrolo acetato 160 mg al giorno.
Droga: Letrozolo
Inibitore dell'aromatasi
Droga: Megestrolo acetato 160 mg
Agonista del progesterone
Altri nomi:
  • Megace

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinazione del cambiamento nella proliferazione tumorale misurata mediante valutazione immunoistochimica (IHC) Ki67 (%) al basale rispetto al giorno 15 (+ ≤4 giorni).
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
L'indice di marcatura dell'antigene Ki67 delle cellule tumorali sarà registrato seguendo le raccomandazioni del gruppo di lavoro internazionale Ki67. Ki67 sarà valutato come percentuale di colorazione dei nuclei tumorali. Gli investigatori che analizzano Ki67 saranno accecati dall'allocazione del trattamento. La risposta Ki67 è definita come una caduta del 50% o superiore nell'espressione Ki67.
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione dell'apoptosi tumorale, misurata da Caspase 3 (IHC)
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
La caspasi-3 viene attivata dalla scissione nelle cellule in fase di apoptosi. Capase-3 IHC è stato convalidato come marcatore di apoptosi nel carcinoma mammario.
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Cambiamento nell'espressione del recettore degli androgeni e del recettore del progesterone mediante IHC
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
L'IHC di PR sarà eseguito come surrogato dell'attività di ER. L'IHC di AR verrà eseguito poiché l'AR influenza l'attività di ER-alfa nel carcinoma mammario e ha dimostrato di essere un predittore di risposta ad altri progestinici sintetici nel carcinoma mammario. Entrambi i livelli PR e AR saranno correlati con i cambiamenti Ki67
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Cambiamento nell'espressione dei marcatori di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) mediante IHC
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
IHC dei marcatori epiteliali E-Cadherin e dei marcatori mesenchimali N-Cadherin, Fibronectina e Vimentina, per valutare l'effetto del trattamento sull'espressione di geni validati per indicare il rischio di progressione e metastasi del carcinoma mammario
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Cambiamento nella proliferazione mediante l'etichettatura Aurora Kinase A da parte di IHC
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
È stato scoperto che Aurora Kinase A di IHC supera altri marcatori di proliferazione come predittore indipendente della sopravvivenza specifica del carcinoma mammario nel carcinoma mammario ER-positivo e sarà analizzato insieme a Ki67.
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Valore assoluto di Ki67 al giorno 15 (+≤4 giorni)
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Misurato per informare lo sviluppo di un più ampio studio adiuvante dopo PIONEER. Il valore assoluto di Ki67 al giorno 15 è risultato essere il migliore predittivo della sopravvivenza libera da recidiva
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Incidenza e gravità degli eventi avversi
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Determinare l'incidenza e la gravità degli eventi avversi causati da 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato a basso o alto dosaggio) prima dell'intervento al seno. La gravità degli eventi avversi sarà valutata utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (CTCAE v4.03).
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Immunoprecipitazione della cromatina seguita da sequenziamento del DNA ad alto rendimento (ChIP-seq) di ER, condotto per valutare la riprogrammazione di ER indotta da progestinico
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
ChIP-seq consentirà la dimostrazione del robusto e prevedibile legame di ERα a nuovi loci genomici, mediato da PR.
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Modifica dei marcatori di transizione mesenchimale epiteliale mediante IHC
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Per affrontare la questione se la combinazione di letrozolo e megestrolo acetato influisca sul potenziale metastatico del carcinoma mammario ER-positivo, verrà eseguito IHC per confrontare l'espressione citoplasmatica pre e post-trattamento di E-caderina e N-caderina.
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Correlare le differenze nella risposta ai trattamenti con i set di dati di profilazione genomica del cancro al seno
Lasso di tempo: Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)
Delineare le potenziali ragioni germinali, somatiche e farmacogenetiche alla base della risposta/mancata risposta al trattamento di prova.
Oltre 15 giorni di trattamento con letrozolo (da solo o in combinazione con megestrolo acetato ad alte o basse dosi)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Collaboratori

Anticancer Fund, Belgium

Investigatori

  • Investigatore principale: Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and the University of Cambridge

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

20 luglio 2017

Completamento primario (Effettivo)

31 ottobre 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

31 ottobre 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 maggio 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 ottobre 2017

Primo Inserito (Effettivo)

11 ottobre 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 gennaio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 gennaio 2024

Ultimo verificato

1 gennaio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PIONEER
  • 2016-003752-79 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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