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Un estudio de ventana preoperatoria de letrozol más agonista de PR (acetato de megestrol) versus letrozol solo en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama ER positivo (PIONEER)

29 de enero de 2024 actualizado por: Richard D. Baird MD PhD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Ensayo clínico aleatorizado de fase II PIONEER: un estudio de ventana preoperatorio de letrozol más agonista de PR (acetato de megestrol) versus letrozol solo en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama ER positivo

Alrededor del 75 % de los cánceres de mama están definidos e impulsados ​​por la actividad transcripcional del receptor de estrógeno alfa (ERα). El tratamiento estándar es la terapia endocrina, sin embargo, los resultados clínicos varían considerablemente, y una proporción de mujeres con cáncer de mama temprano impulsado por la actividad transcripcional de ERα desarrollan resistencia a los medicamentos y recaen con enfermedad metastásica incurable.

Históricamente, la positividad de PR se consideraba solo como una consecuencia pasiva de un receptor de estrógeno funcional, y PR se estableció como un biomarcador de la funcionalidad de ER en el cáncer de mama. Sin embargo, descubrimientos preclínicos recientes han brindado una explicación alternativa a la suposición demasiado simplista anterior, brindando nuevos conocimientos sobre la acción de los progestágenos y la "conversación cruzada" funcional entre ER y PR en el cáncer de mama. En presencia de ligandos agonistas, la PR activada por progesterona provoca un secuestro rápido de los sitios de unión a la cromatina ERa en las células de cáncer de mama, lo que da como resultado un programa de expresión génica único que se asocia con buenos resultados clínicos. Esto destaca una oportunidad terapéutica potencial.

El ensayo PIONEER investigará el efecto de combinar acetato de megestrol (un agonista del receptor de progesterona) y letrozol (un inhibidor de la aromatasa) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano. Este es un estudio de "ventana de oportunidad" que trata y observa a los pacientes en las dos semanas previas a la cirugía definitiva. Los pacientes se aleatorizan en uno de tres brazos; uno en el que los pacientes reciben letrozol solo; uno en el que recibirán una combinación de letrozol y acetato de megestrol en dosis bajas y el tercer brazo recibirá letrozol y acetato de megestrol en dosis altas. Este ensayo estará abierto a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario invasivo, HER2 negativo, ER positivo, recién diagnosticado y sin tratar.

Descripción general del estudio

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

198

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Reino Unido, CB2 0QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente
  • Mujeres postmenopáusicas
  • Confirmación de biopsia central de carcinoma invasivo en biopsia central, ≥T1c, ya sea clínica NX o N0-N3
  • ER positivo (Allred≥3) y HER2 negativo
  • 2 grupos de pacientes son potencialmente elegibles:

    • Cohorte A: pacientes cuyos cánceres se consideraron operables por el equipo multidisciplinario (MDT), con cirugía planificada para las próximas 2 a 6 semanas
    • Cohorte B: Pacientes con cáncer de mama temprano o locorregionalmente avanzado planificado para terapia endocrina primaria, ya sea en lugar de cirugía o como terapia neoadyuvante antes de la cirugía; dichas pacientes deben comenzar la terapia de prueba PIONEER antes de comenzar cualquier otra terapia endocrina.
  • Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
  • Función adecuada del hígado, riñón y médula ósea, definida como:

    • Función hepática adecuada donde la bilirrubina es ≤1.5 x LSN
    • Función renal adecuada con creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Función adecuada de la médula ósea con ANC ≥1,0 ​​x 10*9/L y recuento de plaquetas ≥100 x 10*9/L
  • Consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo y para la donación de tejido

Criterio de exclusión:

  • Antecedentes de terapia de reemplazo hormonal en los últimos 6 meses
  • Tratamiento previo con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa en los últimos seis meses
  • Hipersensibilidad conocida o contraindicaciones a los inhibidores de la aromatasa o al acetato de megestrol
  • Alergia conocida a la lactosa.
  • Se sabe que tiene un sistema intrauterino que contiene progestágenos in situ, a menos que se extraiga antes de la aleatorización.
  • Enfermedad metastásica conocida en la presentación
  • Cáncer de mama recurrente (los pacientes con un nuevo cáncer de mama primario invasivo serán elegibles para participar)
  • Trastornos graves concomitantes que comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el ensayo, a discreción del investigador
  • Tratamiento con un fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores a la aleatorización
  • Incapacidad para tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del ensayo.
  • Incapacidad para dar consentimiento informado

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Brazo A: Letrozol
Brazo A: 15 días de Letrozol 2,5 mg diarios
Inhibidor de aromatasa
Experimental: Brazo B: Letrozol + Acetato de Megestrol (40mg)
Brazo B: 15 días de Letrozol 2,5 mg diarios + Acetato de megestrol 40 mg diarios
Inhibidor de aromatasa
Agonista de progesterona
Otros nombres:
  • Megace
Experimental: Brazo C: Letrozol + Acetato de Megestrol (160mg)
Brazo C: 15 días de Letrozol 2,5 mg diarios + Acetato de megestrol 160 mg diarios.
Inhibidor de aromatasa
Agonista de progesterona
Otros nombres:
  • Megace

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Determinación del cambio en la proliferación tumoral medido por evaluación inmunohistoquímica (IHC) de Ki67 (%) al inicio en comparación con el día 15 (+ ≤ 4 días).
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
El índice de marcaje del antígeno Ki67 de células tumorales se registrará siguiendo las recomendaciones del grupo de trabajo internacional Ki67. Ki67 se puntuará como el porcentaje de tinción de núcleos tumorales. Los investigadores que analizan Ki67 estarán cegados en cuanto a la asignación del tratamiento. La respuesta Ki67 se define como una caída del 50 % o más en la expresión de Ki67.
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la apoptosis tumoral, medida por Caspase 3 (IHC)
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
La caspasa-3 se activa por escisión en células que experimentan apoptosis. Capase-3 IHC ha sido validado como marcador de apoptosis en cáncer de mama.
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Cambio en la expresión del receptor de andrógenos y el receptor de progesterona por IHC
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
La IHC de PR se realizará como un sustituto de la actividad de ER. La IHC de AR se realizará ya que AR influye en la actividad de ER-alfa en el cáncer de mama y se ha demostrado que predice la respuesta a otras progestinas sintéticas en el cáncer de mama. Los niveles de PR y AR se correlacionarán con los cambios de Ki67
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Cambio en la expresión de marcadores de Transición Epitelial-Mesenquimal (EMT) por IHC
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
IHC de marcadores epiteliales E-cadherina y marcadores mesenquimales N-cadherina, fibronectina y vimentina, para evaluar el efecto del tratamiento en la expresión de genes validados para indicar el riesgo de progresión y metástasis del cáncer de mama
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Cambio en la proliferación por marcaje de Aurora Kinase A por IHC
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Se descubrió que Aurora Kinase A por IHC supera a otros marcadores de proliferación como predictor independiente de la supervivencia específica del cáncer de mama en el cáncer de mama ER positivo, y se analizará junto con Ki67.
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Valor absoluto de Ki67 en el día 15 (+≤4 Días)
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Medido para informar el desarrollo de un ensayo adyuvante más grande después de PIONEER. Se ha encontrado que el valor absoluto de Ki67 en el día 15 predice mejor la supervivencia libre de recurrencia
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Incidencia y gravedad de los eventos adversos
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Determinar la incidencia y la gravedad de los eventos adversos causados ​​por 15 días de tratamiento con letrozol (ya sea solo o en combinación con dosis bajas o altas de acetato de megestrol) antes de la cirugía de mama. La gravedad de los eventos adversos se evaluará utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE v4.03).
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación de ADN de alto rendimiento (ChIP-seq) de ER, realizada para evaluar la reprogramación de ER inducida por progestina
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
ChIP-seq permitirá la demostración de la unión robusta y predecible de ERα a nuevos loci genómicos, mediada por PR.
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Cambio en los marcadores de transición mesenquimatosa epitelial por IHC
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Para abordar la cuestión de si la combinación de letrozol y acetato de megestrol afecta el potencial metastásico del cáncer de mama positivo para ER, se realizará IHC para comparar la expresión citoplasmática de E-cadherina y N-cadherina antes y después del tratamiento.
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Correlacione las diferencias en la respuesta a los tratamientos con conjuntos de datos de perfiles genómicos de cáncer de mama
Periodo de tiempo: Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)
Para delinear las posibles razones subyacentes de línea germinal, somáticas y farmacogenéticas para la respuesta/falta de respuesta al tratamiento del ensayo. Si están disponibles, se pueden hacer referencia a los datos de secuenciación del genoma completo de los pacientes autorizados y reclutados para los estudios que recopilan esta información.
Más de 15 días de tratamiento con letrozol (solo o en combinación con dosis altas o bajas de acetato de megestrol)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and the University of Cambridge

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

20 de julio de 2017

Finalización primaria (Actual)

31 de octubre de 2022

Finalización del estudio (Actual)

31 de octubre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

26 de mayo de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de octubre de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

11 de octubre de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

30 de enero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de enero de 2024

Última verificación

1 de enero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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