Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een pre-operatieve raamstudie van letrozol plus PR-agonist (megestrolacetaat) versus letrozol alleen bij postmenopauzale patiënten met ER-positieve borstkanker (PIONEER)

29 januari 2024 bijgewerkt door: Richard D. Baird MD PhD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Gerandomiseerde klinische fase II-studie PIONEER - Een preoperatieve vensterstudie van letrozol plus PR-agonist (megestrolacetaat) versus letrozol alleen bij postmenopauzale patiënten met ER-positieve borstkanker

Ongeveer 75% van de borstkankers wordt gedefinieerd en aangestuurd door oestrogeenreceptor-alfa (ERα)-transcriptieactiviteit. De standaardbehandeling is endocriene therapie, maar de klinische resultaten variëren aanzienlijk, en een deel van de vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium, aangedreven door ERα-transcriptieactiviteit, ontwikkelt resistentie tegen geneesmiddelen en hervalt met een ongeneeslijke, uitgezaaide ziekte.

Historisch gezien werd PR-positiviteit gezien als slechts een passief gevolg van een functionele oestrogeenreceptor, en werd PR vastgesteld als een biomarker van ER-functionaliteit bij borstkanker. Recente preklinische ontdekkingen hebben echter een alternatieve verklaring gegeven voor de eerdere simplistische aanname, die nieuwe inzichten biedt in de werking van progestageen en functionele 'overspraak' tussen ER en PR bij borstkanker. In aanwezigheid van agonistische liganden veroorzaakt progesteron-geactiveerde PR een snelle sekwestratie van ERa-chromatinebindingsplaatsen in borstkankercellen, wat resulteert in een uniek genexpressieprogramma dat gepaard gaat met goede klinische resultaten. Dit wijst op een potentiële therapeutische mogelijkheid.

De PIONEER-studie zal het effect onderzoeken van het combineren van megestrolacetaat (een progesteronreceptoragonist) en letrozol (een aromataseremmer) bij postmenopauzale vrouwen met vroege borstkanker. Dit is een 'window of opportunity'-onderzoek waarin patiënten worden behandeld en geobserveerd in de twee weken voorafgaand aan de definitieve operatie. Patiënten worden gerandomiseerd in een van de drie armen; een waarin de patiënten alleen letrozol krijgen; één waarin ze een combinatie van letrozol en een lage dosis megestrolacetaat zullen krijgen en de derde arm zal letrozol en een hoge dosis megestrolacetaat krijgen. Deze proef staat open voor postmenopauzale vrouwen met nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde ER-positieve, HER2-negatieve, invasieve primaire borstkanker.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

198

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Verenigd Koninkrijk, CB2 0QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst
  • Postmenopauzale vrouwen
  • Kernbiopsie bevestiging van invasief carcinoom op kernbiopsie, ≥T1c, klinisch NX of N0-N3
  • ER positief (Allred≥3) en HER2 negatief

  • 2 groepen patiënten komen mogelijk in aanmerking:

    • Cohort A: Patiënten bij wie de kanker door het Multidisciplinair Team (MDT) als opereerbaar is beschouwd, met een operatie gepland voor de komende 2-6 weken
    • Cohort B: Patiënten met borstkanker in een vroeg of locoregionaal gevorderd stadium voor wie primaire endocriene therapie is gepland, hetzij in plaats van een operatie, hetzij als neoadjuvante therapie voorafgaand aan de operatie. Dergelijke patiënten moeten beginnen met de PIONEER-proefbehandeling voordat met enige andere endocriene therapie wordt begonnen.
  • ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2

  • Adequate lever-, nier- en beenmergfunctie, gedefinieerd als:

    • Adequate leverfunctie waarbij bilirubine ≤1,5 ​​x ULN is
    • Adequate nierfunctie met serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
    • Adequate beenmergfunctie met ANC ≥1,0 ​​x 10*9/L en aantal bloedplaatjes ≥100 x 10*9/L
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek en om weefsel te doneren

Uitsluitingscriteria:

  • Geschiedenis van hormoonsubstitutietherapie in de afgelopen 6 maanden
  • Eerdere behandeling met tamoxifen of een aromataseremmer in de afgelopen zes maanden
  • Bekende overgevoeligheid of contra-indicaties voor aromataseremmers of Megestrolacetaat
  • Bekende allergie voor lactose
  • Bekend om een ​​progestageenbevattend intra-uterien systeem in situ, tenzij verwijderd voorafgaand aan randomisatie
  • Bekende gemetastaseerde ziekte bij presentatie
  • Terugkerende borstkanker (patiënten met een nieuwe primaire invasieve borstkanker komen in aanmerking voor deelname)
  • Ernstige bijkomende aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien in gevaar brengen, naar goeddunken van de onderzoeker
  • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voor randomisatie
  • Onvermogen om oraal toegediende medicatie door te slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
  • Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Arm A: Letrozol
Arm A: 15 dagen letrozol 2,5 mg per dag
Geneesmiddel: Letrozol
Aromatase-remmer
Experimenteel: Arm B: letrozol + megestrolacetaat (40 mg)
Arm B: 15 dagen Letrozol 2,5 mg per dag + Megestrolacetaat 40 mg per dag
Geneesmiddel: Letrozol
Aromatase-remmer
Geneesmiddel: Megestrolacetaat 40 MG
Progesteron-agonist
Andere namen:
  • Megace
Experimenteel: Arm C: letrozol + megestrolacetaat (160 mg)
Arm C: 15 dagen Letrozol 2,5 mg per dag + Megestrolacetaat 160 mg per dag.
Geneesmiddel: Letrozol
Aromatase-remmer
Geneesmiddel: Megestrolacetaat 160 MG
Progesteron-agonist
Andere namen:
  • Megace

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bepaling van verandering in tumorproliferatie gemeten door Ki67 immunohistochemische (IHC) beoordeling (%) bij aanvang vergeleken met dag 15 (+ ≤4 dagen).
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Tumorcel Ki67-antigeenlabelingsindex zal worden geregistreerd volgens de aanbevelingen van de Internationale Ki67-werkgroep. Ki67 wordt gescoord als het percentage kleuring van tumorkernen. De onderzoekers die Ki67 analyseren, zullen blind zijn voor wat betreft de behandelingstoewijzing. Ki67-respons wordt gedefinieerd als een daling van 50% of meer in Ki67-expressie.
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in tumorapoptose, gemeten met Caspase 3 (IHC)
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Caspase-3 wordt geactiveerd door splitsing in cellen die apoptose ondergaan. Capase-3 IHC is gevalideerd als een marker van apoptose bij borstkanker.
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Verandering in expressie van androgeenreceptor en progesteronreceptor door IHC
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
IHC of PR zal worden uitgevoerd als een surrogaat van ER-activiteit. IHC van AR zal worden uitgevoerd omdat AR de ER-alfa-activiteit bij borstkanker beïnvloedt, en er is aangetoond dat het een voorspeller is van de respons op andere synthetische progestagenen bij borstkanker. Zowel PR- als AR-niveaus zullen worden gecorreleerd met Ki67-wijzigingen
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Verandering in expressie van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) markers door IHC
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
IHC van epitheliale markers E-Cadherin en Mesenchymale markers N-Cadherin, Fibronectin en Vimentin, om het effect van behandeling op expressie van genen te beoordelen die zijn gevalideerd om het risico op progressie en metastase van borstkanker aan te geven
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Verandering in proliferatie door Aurora Kinase A-labeling door IHC
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Aurora Kinase A van IHC bleek beter te presteren dan andere proliferatiemarkers als een onafhankelijke voorspeller van borstkankerspecifieke overleving bij ER-positieve borstkanker, en zal samen met Ki67 worden geanalyseerd.
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Absolute waarde van Ki67 op dag 15 (+≤4 dagen)
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Gemeten om de ontwikkeling van een grotere adjuvansstudie na PIONEER te informeren. De absolute waarde van Ki67 op dag 15 blijkt een betere voorspelling te zijn van de overleving zonder recidief
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Incidentie en ernst van bijwerkingen
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Bepaal de incidentie en ernst van bijwerkingen veroorzaakt door 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met een lage of hoge dosis megestrolacetaat) voorafgaand aan een borstoperatie. De ernst van bijwerkingen zal worden beoordeeld aan de hand van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Chromatine-immunoprecipitatie gevolgd door DNA-sequencing met hoge doorvoer (ChIP-seq) van ER, uitgevoerd om progestageen-geïnduceerde ER-herprogrammering te beoordelen
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
ChIP-seq zal demonstratie mogelijk maken van de robuuste en voorspelbare ERα-binding aan nieuwe genomische loci, gemedieerd door PR.
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Verandering in epitheliale mesenchymale overgangsmarkers door IHC
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Om de vraag te beantwoorden of de combinatie van letrozol en megestrolacetaat het metastatische potentieel van ER-positieve borstkanker beïnvloedt, zal IHC worden uitgevoerd om de cytoplasmatische expressie van E-cadherine en N-cadherine vóór en na de behandeling te vergelijken.
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Correleer verschillen in reactie op behandelingen met datasets voor genomische profilering van borstkanker
Tijdsspanne: Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)
Om mogelijke onderliggende kiembaan-, somatische en farmacogenetische redenen voor respons/non-respons op proefbehandeling af te bakenen. Indien beschikbaar, kan er worden verwezen naar volledige genoomsequencinggegevens van patiënten die toestemming hebben gegeven voor en zijn gerekruteerd voor onderzoeken waarin deze informatie is verzameld.
Meer dan 15 dagen behandeling met letrozol (alleen of in combinatie met hoge of lage dosis megestrolacetaat)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Medewerkers

Anticancer Fund, Belgium

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and The University of Cambridge

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

20 juli 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 oktober 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 oktober 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 mei 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 oktober 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

11 oktober 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

30 januari 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

29 januari 2024

Laatst geverifieerd

1 januari 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • PIONEER
  • 2016-003752-79 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Borstkanker

Klinische onderzoeken op Letrozol

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Croatia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren