Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En preoperativ fönsterstudie av Letrozol Plus PR-agonist (megestrolacetat) kontra Letrozol ensam hos postmenopausala patienter med ER-positiv bröstcancer (PIONEER)

29 januari 2024 uppdaterad av: Richard D. Baird MD PhD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Randomiserad fas II klinisk prövning PIONEER - En preoperativ fönsterstudie av Letrozol Plus PR-agonist (megestrolacetat) kontra Letrozol ensam hos postmenopausala patienter med ER-positiv bröstcancer

Cirka 75 % av bröstcancerfallen definieras och drivs av östrogenreceptor alfa (ERα) transkriptionsaktivitet. Standardbehandling är endokrin terapi, men de kliniska resultaten varierar avsevärt, och en andel kvinnor med tidig bröstcancer som drivs av ERα transkriptionell aktivitet utvecklar läkemedelsresistens och återfall med obotlig, metastaserande sjukdom.

Historiskt sett sågs PR-positivitet som bara en passiv konsekvens av en funktionell östrogenreceptor, och PR etablerades som en biomarkör för ER-funktionalitet vid bröstcancer. Nya prekliniska upptäckter har dock gett en alternativ förklaring till det tidigare alltför förenklade antagandet, vilket ger nya insikter om gestagenverkan och funktionell "överhörning" mellan ER och PR vid bröstcancer. I närvaro av agonistligander orsakar progesteronaktiverad PR snabb sekvestrering av ERa-kromatinbindningsställen i bröstcancerceller, vilket resulterar i ett unikt genuttrycksprogram som är associerat med goda kliniska resultat. Detta belyser en potentiell terapeutisk möjlighet.

PIONEER-studien kommer att undersöka effekten av att kombinera megestrolacetat (en progesteronreceptoragonist) och letrozol (en aromatashämmare) hos postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer. Detta är en "möjlighetsfönster"-studie som behandlar och observerar patienter under de två veckorna före den definitiva operationen. Patienterna randomiseras i en av tre armar; en där patienterna får enbart Letrozol; en där de kommer att få en kombination av Letrozol och lågdos Megestrolacetat och den tredje armen kommer att få Letrozol och högdos Megestrolacetat. Denna studie kommer att vara öppen för postmenopausala kvinnor med nydiagnostiserad, obehandlad ER-positiv, HER2-negativ, invasiv primär bröstcancer.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

198

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Storbritannien, CB2 0QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Histologiskt bekräftat bröstadenokarcinom
  • Postmenopausala kvinnor
  • Bekräftelse av kärnbiopsi av invasivt karcinom på kärnbiopsi, ≥T1c, antingen klinisk NX eller N0-N3
  • ER-positiv (Allred≥3) och HER2-negativ

  • 2 grupper av patienter är potentiellt kvalificerade:

    • Kohort A: Patienter vars cancer har bedömts kunna opereras av det multidisciplinära teamet (MDT), med operation planerad under de kommande 2-6 veckorna
    • Kohort B: Patienter med tidig eller lokoregionalt avancerad bröstcancer som planeras för primär endokrin terapi, antingen i stället för kirurgi eller som neoadjuvant terapi före kirurgi - sådana patienter måste påbörja PIONEER-studieterapi innan någon annan endokrin terapi påbörjas.
  • ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2

  • Tillräcklig lever-, njur- och benmärgsfunktion, definierad som:

    • Tillräcklig leverfunktion där bilirubin är ≤1,5 ​​x ULN
    • Tillräcklig njurfunktion med serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Tillräcklig benmärgsfunktion med ANC ≥1,0 ​​x 10*9/L och trombocytantal ≥100 x 10*9/L
  • Skriftligt informerat samtycke till att delta i prövningen och till donation av vävnad

Exklusions kriterier:

  • Historik med hormonbehandling under de senaste 6 månaderna
  • Tidigare behandling med Tamoxifen eller en aromatashämmare under de senaste sex månaderna
  • Känd överkänslighet eller kontraindikationer mot aromatashämmare eller Megestrolacetat
  • Känd allergi mot laktos
  • Känt för att ha ett gestageninnehållande intrauterint system in situ, såvida det inte avlägsnats före randomisering
  • Känd metastaserande sjukdom vid presentation
  • Återkommande bröstcancer (patienter med en ny primär invasiv bröstcancer kommer att vara berättigade att delta)
  • Allvarliga samtidiga störningar som skulle äventyra patientens säkerhet eller äventyra patientens förmåga att slutföra prövningen, efter utredarens gottfinnande
  • Behandling med ett prövningsläkemedel inom 4 veckor före randomisering
  • Oförmåga att svälja oralt administrerat läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av läkemedlet i försöket
  • Oförmåga att ge informerat samtycke

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Arm A: Letrozol
Arm A: 15 dagar med Letrozol 2,5 mg dagligen
Läkemedel: Letrozol
Aromatashämmare
Experimentell: Arm B: Letrozol + Megestrol Acetate (40mg)
Arm B: 15 dagars Letrozol 2,5 mg dagligen + Megestrolacetat 40 mg dagligen
Läkemedel: Letrozol
Aromatashämmare
Läkemedel: Megestrol Acetate 40 MG
Progesteron agonist
Andra namn:
  • Megace
Experimentell: Arm C: Letrozol + Megestrol Acetate (160mg)
Arm C: 15 dagars Letrozol 2,5 mg dagligen + Megestrolacetat 160 mg dagligen.
Läkemedel: Letrozol
Aromatashämmare
Läkemedel: Megestrol Acetate 160 MG
Progesteron agonist
Andra namn:
  • Megace

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Bestämning av förändring i tumörproliferation mätt med Ki67 immunhistokemisk (IHC) bedömning (%) vid baslinjen jämfört med dag 15 (+ ≤4 dagar).
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Tumörcells-ki67-antigenmärkningsindex kommer att registreras enligt rekommendationerna från den internationella Ki67-arbetsgruppen. Ki67 kommer att bedömas som procentandelen av färgning av tumörkärnor. Utredarna som analyserar Ki67 kommer att bli blinda när det gäller tilldelning av behandling. Ki67-svar definieras som en minskning med 50 % eller högre i Ki67-uttryck.
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring i tumörapoptos, mätt med Caspase 3 (IHC)
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Caspase-3 aktiveras genom klyvning i celler som genomgår apoptos. Capase-3 IHC har validerats som en markör för apoptos vid bröstcancer.
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Förändring i uttryck av androgenreceptor och progesteronreceptor av IHC
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
IHC av PR kommer att utföras som ett surrogat av ER-aktivitet. IHC av AR kommer att utföras eftersom AR påverkar ER-alfa-aktivitet vid bröstcancer, och har visat sig vara en prediktor för svar på andra syntetiska progestiner vid bröstcancer. Både PR- och AR-nivåer kommer att korreleras med Ki67-förändringar
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Förändring i uttryck av epitelial-mesenkymala övergångsmarkörer (EMT) av IHC
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
IHC av epitelialmarkörer E-Cadherin och Mesenkymala markörer N-Cadherin, Fibronectin och Vimentin, för att bedöma effekten av behandling på uttryck av gener validerade för att indikera risk för bröstcancerprogression och metastasering
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Förändring i proliferation av Aurora Kinase A-märkning av IHC
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Aurora Kinase A av IHC visade sig överträffa andra proliferationsmarkörer som en oberoende prediktor för bröstcancerspecifik överlevnad vid ER-positiv bröstcancer, och kommer att analyseras tillsammans med Ki67.
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Absolutvärde för Ki67 vid dag 15 (+≤4 dagar)
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Uppmätt för att informera utvecklingen av en större adjuvansstudie efter PIONEER. Det absoluta värdet av Ki67 på dag 15 har visat sig vara bättre förutsägande för återfallsfri överlevnad
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Bestäm incidensen och svårighetsgraden av biverkningar orsakade av 15 dagars behandling med letrozol (antingen ensamt eller i kombination med låg eller hög dos megestrolacetat) före bröstoperation. Allvarligheten av biverkningar kommer att bedömas med hjälp av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Kromatinimmunfällning följt av DNA-sekvensering med hög genomströmning (ChIP-seq) av ER, utförd för att bedöma progestininducerad ER-omprogrammering
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
ChIP-seq kommer att möjliggöra demonstration av den robusta och förutsägbara ERα-bindningen till nya genomiska loci, medierad av PR.
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Förändring i epiteliala mesenkymala övergångsmarkörer av IHC
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
För att ta itu med frågan om kombinationen av letrozol och megestrolacetat påverkar den metastatiska potentialen för ER-positiv bröstcancer, kommer IHC att utföras för att jämföra det cytoplasmatiska uttrycket av E-cadherin och N-cadherin före och efter behandling.
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
Korrelera skillnader i svar på behandlingar med genomisk profileringsdataset för bröstcancer
Tidsram: Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)
För att avgränsa potentiella underliggande könsceller, somatiska och farmakogenetiska orsaker till svar/bortfall av försöksbehandling. Om tillgängligt kan sekvenseringsdata från hela genomet från patienter som godkänts och rekryterats till studier som samlar in denna information refereras.
Över 15 dagars behandling med letrozol (enbart eller i kombination med hög eller låg dos megestrolacetat)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Samarbetspartners

Anticancer Fund, Belgium

Utredare

  • Huvudutredare: Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and The University of Cambridge

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

20 juli 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

31 oktober 2022

Avslutad studie (Faktisk)

31 oktober 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

26 maj 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

5 oktober 2017

Första postat (Faktisk)

11 oktober 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

30 januari 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

29 januari 2024

Senast verifierad

1 januari 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • PIONEER
  • 2016-003752-79 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Ja

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Bröstcancer

Kliniska prövningar på Letrozol

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Georgia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera