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Une étude de fenêtre préopératoire comparant le létrozole plus agoniste PR (acétate de mégestrol) par rapport au létrozole seul chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein ER-positif (PIONEER)

29 janvier 2024 mis à jour par: Richard D. Baird MD PhD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Essai clinique randomisé de phase II PIONEER - Une étude préopératoire sur fenêtre comparant le létrozole plus agoniste des RP (acétate de mégestrol) par rapport au létrozole seul chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein ER-positif

Environ 75 % des cancers du sein sont définis et entraînés par l'activité transcriptionnelle du récepteur des œstrogènes alpha (ERα). Le traitement standard est l'hormonothérapie, mais les résultats cliniques varient considérablement et une proportion de femmes atteintes d'un cancer du sein précoce motivé par l'activité transcriptionnelle de l'ERα développent une résistance aux médicaments et rechutent avec une maladie métastatique incurable.

Historiquement, la positivité PR était considérée comme une simple conséquence passive d'un récepteur fonctionnel des œstrogènes, et PR a été établi comme un biomarqueur de la fonctionnalité ER dans le cancer du sein. Cependant, de récentes découvertes précliniques ont fourni une explication alternative à l'hypothèse trop simpliste précédente, fournissant de nouvelles informations sur l'action des progestatifs et la «diaphonie» fonctionnelle entre ER et PR dans le cancer du sein. En présence de ligands agonistes, le PR activé par la progestérone provoque une séquestration rapide des sites de liaison de la chromatine ERa dans les cellules cancéreuses du sein, ce qui entraîne un programme d'expression génique unique associé à de bons résultats cliniques. Cela met en évidence une opportunité thérapeutique potentielle.

L'essai PIONEER étudiera l'effet de la combinaison de l'acétate de mégestrol (un agoniste des récepteurs de la progestérone) et du létrozole (un inhibiteur de l'aromatase) chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce. Il s'agit d'une étude « fenêtre d'opportunité » traitant et observant les patients dans les deux semaines précédant la chirurgie définitive. Les patients sont randomisés dans l'un des trois bras ; une dans laquelle les patients reçoivent du létrozole seul ; un dans lequel ils recevront une combinaison de létrozole et d'acétate de mégestrol à faible dose et le troisième groupe recevra du létrozole et de l'acétate de mégestrol à forte dose. Cet essai sera ouvert aux femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif invasif ER-positif, HER2-négatif nouvellement diagnostiqué et non traité.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

198

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Royaume-Uni, CB2 0QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement
  • Femmes ménopausées
  • Confirmation par biopsie au trocart du carcinome invasif sur biopsie au trocart, ≥T1c, NX clinique ou N0-N3
  • ER positif (Allred≥3) et HER2 négatif

  • 2 groupes de patients sont potentiellement éligibles :

    • Cohorte A : Patients dont les cancers ont été jugés opérables par l'équipe multidisciplinaire (EMD), avec une intervention chirurgicale prévue dans les 2 à 6 prochaines semaines
    • Cohorte B : patientes atteintes d'un cancer du sein précoce ou avancé au niveau locorégional et devant recevoir une hormonothérapie primaire, soit à la place d'une intervention chirurgicale, soit en tant que traitement néoadjuvant avant l'intervention chirurgicale ; ces patientes doivent commencer l'essai PIONEER avant de commencer toute autre hormonothérapie.
  • Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2

  • Fonction adéquate du foie, des reins et de la moelle osseuse, définie comme :

    • Fonction hépatique adéquate où la bilirubine est ≤ 1,5 x LSN
    • Fonction rénale adéquate avec créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
    • Fonction adéquate de la moelle osseuse avec ANC ≥1,0 ​​x 10*9/L et numération plaquettaire ≥100 x 10*9/L
  • Consentement éclairé écrit pour participer à l'essai et au don de tissus

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de traitement hormonal substitutif au cours des 6 derniers mois
  • Traitement antérieur avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase au cours des six derniers mois
  • Hypersensibilité connue ou contre-indications aux inhibiteurs de l'aromatase ou à l'acétate de mégestrol
  • Allergie connue au lactose
  • Connu pour avoir un système intra-utérin contenant un progestatif in situ, sauf s'il a été retiré avant la randomisation
  • Maladie métastatique connue à la présentation
  • Cancer du sein récurrent (les patientes atteintes d'un nouveau cancer du sein invasif primaire seront éligibles pour participer)
  • Troubles concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'essai, à la discrétion de l'investigateur
  • Traitement avec un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation
  • Incapacité à avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'essai
  • Incapacité à donner un consentement éclairé

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Bras A : Létrozole
Bras A : 15 jours de létrozole 2,5 mg par jour
Médicament: Létrozole
Inhibiteur de l'aromatase
Expérimental: Bras B : Létrozole + Acétate de mégestrol (40 mg)
Bras B : 15 jours de létrozole 2,5 mg par jour + acétate de mégestrol 40 mg par jour
Médicament: Létrozole
Inhibiteur de l'aromatase
Médicament: Acétate de Mégestrol 40 MG
Agoniste de la progestérone
Autres noms:
  • Mégace
Expérimental: Bras C : Létrozole + Acétate de mégestrol (160 mg)
Bras C : 15 jours de létrozole 2,5 mg par jour + acétate de mégestrol 160 mg par jour.
Médicament: Létrozole
Inhibiteur de l'aromatase
Médicament: Acétate de Mégestrol 160 MG
Agoniste de la progestérone
Autres noms:
  • Mégace

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Détermination de l'évolution de la prolifération tumorale mesurée par évaluation immunohistochimique (IHC) Ki67 (%) au départ par rapport au jour 15 (+ ≤ 4 jours).
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
L'indice de marquage de l'antigène Ki67 des cellules tumorales sera enregistré conformément aux recommandations du groupe de travail international Ki67. Ki67 sera noté comme le pourcentage de coloration des noyaux tumoraux. Les enquêteurs analysant Ki67 seront aveuglés quant à l'attribution du traitement. La réponse de Ki67 est définie comme une chute de 50 % ou plus de l'expression de Ki67.
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'apoptose tumorale, mesurée par Caspase 3 (IHC)
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
La caspase-3 est activée par clivage dans les cellules en apoptose. La capase-3 IHC a été validée comme marqueur de l'apoptose dans le cancer du sein.
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Modification de l'expression du récepteur des androgènes et du récepteur de la progestérone par IHC
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
L'IHC de PR sera effectuée en tant que substitut de l'activité ER. L'IHC de l'AR sera réalisée car l'AR influence l'activité ER-alpha dans le cancer du sein et s'est avérée être un prédicteur de la réponse à d'autres progestatifs synthétiques dans le cancer du sein. Les niveaux PR et AR seront corrélés avec les changements Ki67
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Modification de l'expression des marqueurs de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) par IHC
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
IHC des marqueurs épithéliaux E-Cadhérine et des marqueurs mésenchymateux N-Cadhérine, Fibronectine et Vimentine, pour évaluer l'effet du traitement sur l'expression de gènes validés pour indiquer le risque de progression du cancer du sein et de métastases
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Modification de la prolifération par marquage Aurora Kinase A par IHC
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Aurora Kinase A par IHC s'est avérée plus performante que d'autres marqueurs de prolifération en tant que prédicteur indépendant de la survie spécifique au cancer du sein dans le cancer du sein ER-positif, et sera analysée aux côtés de Ki67.
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Valeur absolue de Ki67 au jour 15 (+≤4 jours)
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Mesuré pour éclairer le développement d'un plus grand essai adjuvant après PIONEER. La valeur absolue de Ki67 au jour 15 s'est révélée être un meilleur prédicteur de la survie sans récidive
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Incidence et gravité des événements indésirables
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Déterminer l'incidence et la gravité des événements indésirables causés par 15 jours de traitement par le létrozole (soit seul, soit en association avec de l'acétate de mégestrol à faible ou forte dose) avant la chirurgie mammaire. La gravité des événements indésirables sera évaluée à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE v4.03).
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Immunoprécipitation de la chromatine suivie d'un séquençage d'ADN à haut débit (ChIP-seq) de l'ER, réalisée pour évaluer la reprogrammation de l'ER induite par le progestatif
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
ChIP-seq permettra la démonstration de la liaison ERα robuste et prévisible à de nouveaux loci génomiques, médiée par PR.
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Modification des marqueurs épithéliaux de transition mésenchymateuse par IHC
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Pour répondre à la question de savoir si la combinaison de létrozole et d'acétate de mégestrol affecte le potentiel métastatique du cancer du sein ER-positif, une IHC sera réalisée pour comparer l'expression cytoplasmique avant et après traitement de la E-cadhérine et de la N-cadhérine.
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Corréler les différences de réponse aux traitements avec les ensembles de données de profilage génomique du cancer du sein
Délai: Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)
Pour délimiter les raisons germinales, somatiques et pharmacogénétiques sous-jacentes potentielles de la réponse/non-réponse au traitement de l'essai. Si elles sont disponibles, les données de séquençage du génome entier des patients ayant consenti et recrutés pour des études recueillant ces informations peuvent être référencées.
Plus de 15 jours de traitement par le létrozole (seul ou en association avec de l'acétate de mégestrol à forte ou faible dose)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Collaborateurs

Anticancer Fund, Belgium

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and the University of Cambridge

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 juillet 2017

Achèvement primaire (Réel)

31 octobre 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

31 octobre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 mai 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 octobre 2017

Première publication (Réel)

11 octobre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

30 janvier 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 janvier 2024

Dernière vérification

1 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PIONEER
  • 2016-003752-79 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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