Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En præoperativ vinduesundersøgelse af Letrozol Plus PR-agonist (megestrolacetat) versus Letrozol alene hos postmenopausale patienter med ER-positiv brystkræft (PIONEER)

29. januar 2024 opdateret af: Richard D. Baird MD PhD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Randomiseret fase II klinisk forsøg PIONEER - et præoperativt vinduesstudie af Letrozol Plus PR-agonist (megestrolacetat) versus Letrozol alene hos postmenopausale patienter med ER-positiv brystkræft

Omkring 75 % af brystkræfttilfældene er defineret og drevet af østrogenreceptor alfa (ERα) transkriptionel aktivitet. Standardbehandling er endokrin terapi, men de kliniske resultater varierer betydeligt, og en andel af kvinder med tidlig brystkræft drevet af ERα-transskriptionel aktivitet udvikler lægemiddelresistens og tilbagefald med uhelbredelig, metastatisk sygdom.

Historisk set blev PR-positivitet blot set som en passiv konsekvens af en funktionel østrogenreceptor, og PR blev etableret som en biomarkør for ER-funktionalitet i brystkræft. Nylige prækliniske opdagelser har imidlertid givet en alternativ forklaring til den tidligere oversimplistiske antagelse, hvilket giver ny indsigt i gestagenvirkning og funktionel 'krydssnak' mellem ER og PR i brystkræft. I nærvær af agonistligander forårsager progesteronaktiveret PR hurtig sekvestrering af ERa-kromatinbindingssteder i brystkræftceller, hvilket resulterer i et unikt genekspressionsprogram, der er forbundet med gode kliniske resultater. Dette fremhæver en potentiel terapeutisk mulighed.

PIONEER forsøget vil undersøge effekten af ​​at kombinere megestrolacetat (en progesteronreceptoragonist) og letrozol (en aromatasehæmmer) hos postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft. Dette er et 'vindue af muligheder'-undersøgelse, der behandler og observerer patienter i de to uger forud for den endelige operation. Patienterne randomiseres i en af ​​tre arme; en, hvor patienterne får Letrozol alene; en, hvor de vil modtage en kombination af Letrozol og lavdosis Megestrolacetat, og den tredje arm vil modtage Letrozol og højdosis Megestrolacetat. Dette forsøg vil være åbent for postmenopausale kvinder med nydiagnosticeret, ubehandlet ER-positiv, HER2-negativ, invasiv primær brystkræft.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

198

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Det Forenede Kongerige, CB2 0QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

16 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Histologisk bekræftet brystadenokarcinom
  • Postmenopausale kvinder
  • Bekræftelse af kernebiopsi af invasivt karcinom på kernebiopsi, ≥T1c, enten klinisk NX eller N0-N3
  • ER positiv (Allred≥3) og HER2 negativ

  • 2 grupper af patienter er potentielt kvalificerede:

    • Kohorte A: Patienter, hvis kræftformer er blevet anset for at kunne opereres af det multidisciplinære team (MDT), med planlagt operation i de næste 2-6 uger
    • Kohorte B: Patienter med tidlig eller lokoregionalt fremskreden brystkræft, der er planlagt til primær endokrin behandling, enten i stedet for kirurgi eller som neoadjuverende terapi før operation - sådanne patienter skal påbegynde PIONEER-forsøgsterapi, før de påbegynder anden endokrin behandling.
  • ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2

  • Tilstrækkelig lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion, defineret som:

    • Tilstrækkelig leverfunktion, hvor bilirubin er ≤1,5 ​​x ULN
    • Tilstrækkelig nyrefunktion med serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion med ANC ≥1,0 ​​x 10*9/L og blodpladetal ≥100 x 10*9/L
  • Skriftligt informeret samtykke til deltagelse i forsøget og til donation af væv

Ekskluderingskriterier:

  • Anamnese med hormonsubstitutionsbehandling inden for de sidste 6 måneder
  • Tidligere behandling med Tamoxifen eller en aromatasehæmmer inden for de sidste seks måneder
  • Kendt overfølsomhed eller kontraindikationer over for aromatasehæmmere eller Megestrolacetat
  • Kendt allergi over for laktose
  • Kendt for at have et progestogenholdigt intrauterint system in situ, medmindre det er fjernet før randomisering
  • Kendt metastatisk sygdom ved præsentation
  • Tilbagevendende brystkræft (patienter med en ny primær invasiv brystkræft vil være berettiget til at deltage)
  • Alvorlige samtidige lidelser, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre forsøget, efter investigatorens skøn
  • Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 4 uger før randomisering
  • Manglende evne til at sluge oralt administreret medicin og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​forsøgsmedicinen
  • Manglende evne til at give informeret samtykke

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Arm A: Letrozol
Arm A: 15 dage med Letrozol 2,5 mg dagligt
Medicin: Letrozol
Aromatasehæmmer
Eksperimentel: Arm B: Letrozol + Megestrol Acetate (40mg)
Arm B: 15 dage med Letrozol 2,5 mg dagligt + Megestrolacetat 40 mg dagligt
Medicin: Letrozol
Aromatasehæmmer
Medicin: Megestrol Acetate 40 MG
Progesteron agonist
Andre navne:
  • Megace
Eksperimentel: Arm C: Letrozol + Megestrol Acetate (160mg)
Arm C: 15 dage med Letrozol 2,5 mg dagligt + Megestrolacetat 160 mg dagligt.
Medicin: Letrozol
Aromatasehæmmer
Medicin: Megestrol Acetate 160 MG
Progesteron agonist
Andre navne:
  • Megace

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Bestemmelse af ændring i tumorproliferation målt ved Ki67 immunhistokemisk (IHC) vurdering (%) ved baseline sammenlignet med dag 15 (+ ≤4 dage).
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Tumorcelle Ki67-antigenmærkningsindeks vil blive registreret efter anbefalingerne fra den internationale Ki67-arbejdsgruppe. Ki67 vil blive bedømt som procentdelen af ​​farvning af tumorkerner. Efterforskerne, der analyserer Ki67, vil blive blindet med hensyn til behandlingstildeling. Ki67-respons er defineret som et fald på 50 % eller højere i Ki67-ekspression.
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i tumorapoptose, målt ved Caspase 3 (IHC)
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Caspase-3 aktiveres ved spaltning i celler, der gennemgår apoptose. Capase-3 IHC er blevet valideret som en markør for apoptose ved brystkræft.
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Ændring i ekspression af androgenreceptor og progesteronreceptor af IHC
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
IHC af PR vil blive udført som et surrogat af ER-aktivitet. IHC af AR vil blive udført, da AR påvirker ER-alfa-aktivitet i brystkræft og har vist sig at være en forudsigelse for respons på andre syntetiske progestiner i brystkræft. Både PR- og AR-niveauer vil blive korreleret med Ki67-ændringer
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Ændring i ekspression af epitel-mesenkymal overgang (EMT) markører af IHC
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
IHC af epitelmarkører E-Cadherin og mesenkymale markører N-Cadherin, Fibronectin og Vimentin, for at vurdere effekten af ​​behandling på ekspression af gener valideret til at indikere risiko for brystkræftprogression og metastaser
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Ændring i proliferation af Aurora Kinase A-mærkning af IHC
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Aurora Kinase A af IHC viste sig at udkonkurrere andre spredningsmarkører som en uafhængig prædiktor for brystkræftspecifik overlevelse i ER-positiv brystkræft, og vil blive analyseret sammen med Ki67.
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Absolut værdi af Ki67 på dag 15 (+≤4 dage)
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Målt for at informere om udviklingen af ​​et større adjuverende forsøg efter PIONEER. Den absolutte værdi af Ki67 på dag 15 har vist sig at være bedre forudsigelig for gentagelsesfri overlevelse
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Forekomst og sværhedsgrad af uønskede hændelser
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Bestem forekomsten og sværhedsgraden af ​​bivirkninger forårsaget af 15 dages behandling med letrozol (enten alene eller i kombination med lav- eller højdosis megestrolacetat) før brystkirurgi. Alvoren af ​​bivirkninger vil blive vurderet ved hjælp af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Chromatin Immunopræcipitation efterfulgt af high throughput DNA-sekventering (ChIP-seq) af ER, udført for at vurdere progestin-induceret ER-omprogrammering
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
ChIP-seq vil tillade demonstration af den robuste og forudsigelige ERα-binding til nye genomiske loci, medieret af PR.
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Ændring i epiteliale mesenkymale overgangsmarkører af IHC
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
For at løse spørgsmålet om, hvorvidt kombinationen af ​​letrozol og megestrolacetat påvirker det metastatiske potentiale af ER-positiv brystkræft, vil IHC blive udført for at sammenligne den cytoplasmatiske ekspression af E-cadherin og N-cadherin før og efter behandling.
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
Korreler forskelle i respons på behandlinger med genomiske profileringsdatasæt for brystkræft
Tidsramme: Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)
For at afgrænse potentielle underliggende kimlinie, somatiske og farmakogenetiske årsager til respons/ikke-respons på forsøgsbehandling. Hvis de er tilgængelige, kan helgenomsekventeringsdata fra patienter, der er godkendt og rekrutteret til undersøgelser, der indsamler denne information, henvises til.
Over 15 dages behandling med letrozol (alene eller i kombination med høj eller lav dosis megestrolacetat)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Samarbejdspartnere

Anticancer Fund, Belgium

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Richard Baird, MA MBBS PhD FRCP, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust and the University of Cambridge

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

20. juli 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. oktober 2022

Studieafslutning (Faktiske)

31. oktober 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

26. maj 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

5. oktober 2017

Først opslået (Faktiske)

11. oktober 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

30. januar 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

29. januar 2024

Sidst verificeret

1. januar 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • PIONEER
  • 2016-003752-79 (EudraCT nummer)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ja

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Brystkræft

Kliniske forsøg med Letrozol

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Tanzania

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner