安全耐受性 DDI 大剂量利福喷丁和异烟肼对 LTBI 感染的短期治疗或 HIV+ 患者的标准异烟肼预防性治疗（DOLPHIN 和 DOLPHIN TOO） (IMPAACT4TB)
在接受基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者中，使用大剂量利福喷汀和异烟肼或标准异烟肼预防性治疗短期治疗潜伏性结核感染的安全性、耐受性和药物相互作用
研究概览
详细说明
第 1 组（n=30）：前 12 名参与者（第 1A 组）将从第 1-57 天开始每天一次服用多替拉韦 50 毫克 (mg)（与替诺福韦/恩曲他滨一起）。 多替拉韦的半强化 PK 取样将在第 57 天进行。 从第 58 天开始，参与者将继续每天一次的 dolutegravir，并将接受每周一次的 HP，总共 12 剂。 多替拉韦的半强化 PK 取样将在第 72 天（第 3 剂 HP）和第 108 天（第 8 剂 HP 后）进行。 将在第 59、74 和 78 天测量谷浓度 (CT)。 PK 评估将在第 9 周和第 11 周对利福喷丁和第 11 周对异烟肼进行。 VL 将在基线以及第 11 周和第 24 周时测量。 将在基线以及第 9、11、13、16、20 和 24 周进行安全实验室检查（全血细胞计数 (CBC)、尿素和电解质 (U&E) 以及肌酐和肝功能测试 (LFT)）。
在 12 名 1A 组参与者完成第二次半强化 PK 访问后，将进行中期 PK、安全性和 VL 评估，以确保 50 mg 每日一次的剂量是安全的并符合 PK 目标。 如果需要调整剂量（例如 dolutegravir 50 mg 每天两次，仅在 HP 给药日，dolutegravir 50 mg 每天两次，每周 7 天，等等）在所有 1B 组参与者完成第 11 周半强化 PK 访问后，将进行第二次针对 PK 的中期评估。 该评估将包括来自第 1A 组的所有 PK 数据，他们将完成第 16 周的半强化 PK 访问以及来自第 1B 组的 PK 数据直至并包括第 11 周的半强化 PK 访问。
在所有参与者（1A、1B 和 2 组）完成第 11 周的访问后，将进行第三次侧重于安全性和病毒学反应的中期评估。 该评估将包括所有参与者收集的所有安全数据和 HIV 病毒载量信息。
第 2 组（n=30）：这些参与者将接受与第 1B 组参与者相同的剂量和给药方案的多替拉韦和 HP。 他们将在基线和第 9、11、13、16、20 和 24 周时接受安全评估； HIV VL 评估将在基线以及第 11 周和第 24 周进行。 将分两次收集多替拉韦的稀疏（槽）PK 样品。
第 3 组（n=25）：接下来的 25 名未接受过 ART 治疗的参与者将开始每天一次服用多替拉韦 50 毫克 (mg)（在研究第 0 天使用替诺福韦/拉米夫定）。多替拉韦谷浓度 (CT) 的稀疏 PK 采样将是在第 1 天进行（服用第一剂 DTG 后 24 小时，服用第一剂标准异烟肼之前）。 将在第 24 天（第 3 周）与第 3 次 HP 给药后的 721 小时平行进行多替拉韦谷浓度 (CT) 的稀疏 PK 取样。 多替拉韦谷浓度 (CT) 的最终稀疏 PK 采样将在第 59 天（第 8 周）进行，与第 8 次 HP 剂量后的 721 小时平行。 将在筛选时以及第 3、8、12、16 和 24 周测量 HIV VL。 将在基线时获得安全实验室（全血细胞计数 (CBC)、尿素和电解质 (U&E) 以及肌酐和肝功能测试 (LFT)）。 肌酐将在第 2、4、8、12、16 和 24 周重复，LFT 将在第 4、8 和 12 周重复。
第 4 组（n=50）：第 3 组完全入组后，另一组 50 名未接受过 ART 治疗的参与者将在第 0 天开始每天一次服用多替拉韦 50 毫克 (mg)（与替诺福韦/拉米夫定）。他们将开始 TPT在开始 DTG 后的第二天每周一次 HP，在第 1 天。将在第 1 天（第一次 DTG 给药后 24 小时，第一次 HP 给药前）对多替拉韦的谷浓度 (CT) 进行稀疏 PK 采样。 将在第 24 天（第三次 HP 给药后 721 小时）对多替拉韦的谷浓度 (CT) 进行稀疏 PK 取样。 将在第 59 天（第 8 次 HP 给药后 721 小时）对多替拉韦的谷浓度 (CT) 进行稀疏 PK 取样。 将在筛选时以及第 3、8、12、16 和 24 周测量 HIV VL。 将在基线时获得安全实验室（全血细胞计数 (CBC)、尿素和电解质 (U&E) 以及肌酐和肝功能测试 (LFT)）。 肌酐将在第 2、4、8、12、16 和 24 周重复，LFT 将在第 4、8 和 12 周重复。
1（+/- 24 小时）
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Gauteng
-
Tembisa、Gauteng、南非、1736
- The Aurum Institute: Tembisa Clinical Research Centre
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 > 18 岁
- 重量 > 50 公斤
- 有记录的 HIV 感染*
- 至少 8 周的依非韦伦或多替拉韦 HIV 治疗加两种 NRTI，或 ART 治疗初治，具体取决于纳入治疗组
- 无法检测到或可检测到的 HIV-1 病毒载量，具体取决于登记治疗组
排除标准：
- 确诊或疑似结核病
- 可能在研究期间离开研究区域
- 已知接触源病例中已知或疑似对异烟肼或利福平耐药的结核病病例
- 过去一年内的结核病治疗
- 过去一年内的结核病预防治疗
- 对异烟肼或利福霉素敏感或不耐受
- 在奈韦拉平、依曲韦林、利匹韦林、基于 PI 或含有拉替拉韦的 ART 方案中
- 疑似急性肝炎或已知的慢性肝病；根据 Child Pugh 分类确定的严重肝功能损害（C 级或更高级别）
- ALT≥正常值上限（ULN）的3倍
- 总胆红素 ≥ ULN 的 2.5 倍
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≤ 750 个细胞/mm3
- 肌酐清除率 < 50 毫升/分钟
- 怀孕或哺乳
- 不能或不愿采取避孕措施的育龄妇女
- 自我报告的男性每周饮酒量超过 28 个单位，或女性每周超过 21 个单位
- 卡氏状态 < 80
- 关于违禁药物，例如 多非利特（见附录1）
- 已知卟啉症
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：顺序的
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：第 1、2、3 和 4 组
第 1 组：前 12 名参与者（第 1A 组）将接受半强化 PK 取样，这将是确定第 1B 组是否需要增加多替拉韦剂量的关键。 1B 组将接受新剂量的多替拉韦（如果适用），并且还将接受半强化 PK 取样。 所有人都将接受安全和 HIV VL 评估。 3HP 加 DTG +2NRTIs 第 2 组：接下来的 30 人（第 2 组）将接受新剂量的多替拉韦，并且只会进行稀疏的 PK 抽样。 所有人都将接受安全和 HIV VL 评估。 3HP 加 DTG +2NRTIs 第 3 组：接下来的 25 人（第 3 组）将接受与第 2 组相同剂量的多替拉韦，并且只会进行稀疏的 PK 抽样。 所有人都将接受安全和 HIV VL 评估。 IPT加DTG +2NRTIs 第 4 组：接下来的 50 人（第 4 组）将接受与第 2 组相同剂量的多替拉韦，并且只会进行稀疏的 PK 抽样。 所有人都将接受安全和 HIV VL 评估。 3HP 加 DTG +2NRTIs |
利福喷丁：900 毫克；异烟肼：900 毫克（第 1,2 组和第 4 组）异烟肼按标准护理剂量（第 3 组） |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Dolutegravir - Ctau 的 PK 取样
大体时间：第 9 周（第 1 组）、第 11 周（第 1 组和第 2 组）和第 16 周（第 1 组和第 2 组）的 PK 取样；第 1 天（第 3 组和第 4 组）、第 3 周（第 3 组和第 4 组）和第 8 周（第 3 组和第 4 组）将在试验结束时报告
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存在或不存在每周一次 HP 时的谷浓度
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第 9 周（第 1 组）、第 11 周（第 1 组和第 2 组）和第 16 周（第 1 组和第 2 组）的 PK 取样；第 1 天（第 3 组和第 4 组）、第 3 周（第 3 组和第 4 组）和第 8 周（第 3 组和第 4 组）将在试验结束时报告
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Dolutegravir 的 PK 取样 - AUC 参数
大体时间：第 9 周（第 1 组）、第 11 周（第 1 组和第 2 组）和第 16 周（第 1 组和第 2 组）的 PK 取样；第 1 天（第 3 组和第 4 组）、第 3 周（第 3 组和第 4 组）和第 8 周（第 3 组和第 4 组）将在试验结束时报告
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存在或不存在每周一次 HP 时的每日曲线下面积 (AUC)
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第 9 周（第 1 组）、第 11 周（第 1 组和第 2 组）和第 16 周（第 1 组和第 2 组）的 PK 取样；第 1 天（第 3 组和第 4 组）、第 3 周（第 3 组和第 4 组）和第 8 周（第 3 组和第 4 组）将在试验结束时报告
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Dolutegravir 的 PK 取样 - Cmin 参数
大体时间：第 9 周（第 1 组）、第 11 周（第 1 组和第 2 组）和第 16 周（第 1 组和第 2 组）的 PK 取样；第 1 天（第 3 组和第 4 组）、第 3 周（第 3 组和第 4 组）和第 8 周（第 3 组和第 4 组）将在试验结束时报告
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存在或不存在每周一次 HP 时的最低浓度 (Cmin)
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第 9 周（第 1 组）、第 11 周（第 1 组和第 2 组）和第 16 周（第 1 组和第 2 组）的 PK 取样；第 1 天（第 3 组和第 4 组）、第 3 周（第 3 组和第 4 组）和第 8 周（第 3 组和第 4 组）将在试验结束时报告
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不良事件（主要）
大体时间：从第 1 周到第 24 周收集不良事件，在整个试验期间报告
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3 级或更高级别的不良事件 (AE)
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从第 1 周到第 24 周收集不良事件，在整个试验期间报告
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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HIV-1 RNA 病毒载量
大体时间：第 1 组和第 2 组在第 11 周和第 24 周进行筛选时测量 HIV 病毒载量；在第 3 组和第 4 组中，筛选时以及第 3、8、12 和 24 周，将在试验结束时报告
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HIV-1 RNA 病毒载量（拷贝数/ml）
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第 1 组和第 2 组在第 11 周和第 24 周进行筛选时测量 HIV 病毒载量；在第 3 组和第 4 组中，筛选时以及第 3、8、12 和 24 周，将在试验结束时报告
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RPT的PK采样-AUC参数
大体时间：第 9 周和第 11 周的 PK 取样（第 1 组）；第 11 周（第 2 组）、第 1 天（第 3 和第 4 组）、第 3 周（第 3 和第 4 组）和第 8 周（第 3 和第 4 组）将在试验结束时报告
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曲线下面积 (AUC)。
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第 9 周和第 11 周的 PK 取样（第 1 组）；第 11 周（第 2 组）、第 1 天（第 3 和第 4 组）、第 3 周（第 3 和第 4 组）和第 8 周（第 3 和第 4 组）将在试验结束时报告
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RPT 的 PK 采样 - Cmax 参数
大体时间：第 9 周和第 11 周的 PK 取样（第 1 组）；第 11 周（第 2 组）、第 1 天（第 3 和第 4 组）、第 3 周（第 3 和第 4 组）和第 8 周（第 3 和第 4 组）将在试验结束时报告
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最大浓度 (Cmax)。
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第 9 周和第 11 周的 PK 取样（第 1 组）；第 11 周（第 2 组）、第 1 天（第 3 和第 4 组）、第 3 周（第 3 和第 4 组）和第 8 周（第 3 和第 4 组）将在试验结束时报告
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RPT 的 PK 采样 - Cmin 参数
大体时间：第 9 周和第 11 周的 PK 取样（第 1 组）；第 11 周（第 2 组）、第 1 天（第 3 和第 4 组）、第 3 周（第 3 和第 4 组）和第 8 周（第 3 和第 4 组）将在试验结束时报告
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最低浓度 (Cmax)。
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第 9 周和第 11 周的 PK 取样（第 1 组）；第 11 周（第 2 组）、第 1 天（第 3 和第 4 组）、第 3 周（第 3 和第 4 组）和第 8 周（第 3 和第 4 组）将在试验结束时报告
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INH 的 PK 采样 - AUC 参数
大体时间：第 11 周的 PK 取样（仅限第 1 组），将在试验结束时报告
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曲线下面积 (AUC)。
需要考虑的 NAT 2 乙酰化状态
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第 11 周的 PK 取样（仅限第 1 组），将在试验结束时报告
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INH 的 PK 采样 - Cmax 参数
大体时间：第 11 周的 PK 取样（仅限第 1 组），将在试验结束时报告
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最大浓度 (Cmax)。
需要考虑的 NAT 2 乙酰化状态
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第 11 周的 PK 取样（仅限第 1 组），将在试验结束时报告
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INH 的 PK 采样 - Cmin 参数
大体时间：第 11 周的 PK 取样（仅限第 1 组），将在试验结束时报告
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最低浓度 (Cmin)。
需要考虑的 NAT 2 乙酰化状态
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第 11 周的 PK 取样（仅限第 1 组），将在试验结束时报告
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DTG 剂量选择
大体时间：发布 1A 组。一旦分析了第 1a 组参与者的 PK 数据，将选择剂量。可根据 PK 结果调整多替拉韦剂量。如果有必要，修改后的剂量将用于 1B 和 2 组。
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使用非线性混合效应模型通过模拟得出每周一次 HP 的 DTG 的剂量选项。
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发布 1A 组。一旦分析了第 1a 组参与者的 PK 数据，将选择剂量。可根据 PK 结果调整多替拉韦剂量。如果有必要，修改后的剂量将用于 1B 和 2 组。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Gavin J Churchyard, MBBCh PhD、Global CEO: The Aurum Institute, NPC
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 3HP DTG AUR1-6-212 IMPAACT4TB
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
在研究开始和完成时在共享数据库上的合作者之间共享。
结果将通过科学同行评审期刊的会议和出版物传播
IPD 共享时间框架
研究前开始：研究协议和 SharePoint 上合作者的知情同意书）。
研究后完成：临床研究报告、统计分析结果将与科学同行评审期刊和合作者共享。
IPD 共享访问标准
受密码保护和用户定义的凭据（通过 SharePoint 进行预研究）
开放获取（研究后完成）
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
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- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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