Bezpieczeństwo Tolerancja Krótki kurs DDI Leczenie zakażenia LTBI dużymi dawkami ryfapentyny i izoniazydu lub standardowa terapia zapobiegawcza izoniazydem u pacjentów z HIV+ (DOLPHIN I DOLPHIN TOO) (IMPAACT4TB)

Grupa 1 (n=30): pierwszych 12 uczestników (grupa 1A) będzie przyjmować dolutegrawir w dawce 50 miligramów (mg) raz na dobę (z tenofowirem/emtrycytabiną) od dni 1 do 57. Półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 57. Uczestnicy będą kontynuować podawanie dolutegrawiru raz dziennie i będą otrzymywać HP raz w tygodniu przez 12 dawek całkowitych, począwszy od dnia 58. Półintensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 72 (z 3. dawką HP) i 108. dniu (po 8. dawce HP). Stężenia minimalne (CT) będą mierzone w dniach 59, 74 i 78. Oceny PK zostaną przeprowadzone w 9 i 11 tygodniu dla ryfapentyny oraz w 11 tygodniu dla izoniazydu. VL będzie mierzona na początku badania oraz w 11. i 24. tygodniu. Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E) oraz kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną wykonane na początku badania oraz w 9, 11, 13, 16, 20 i 24 tygodniu.

Po tym, jak 12 uczestników grupy 1A zakończy drugą półintensywną wizytę PK, zostanie przeprowadzona tymczasowa ocena PK, bezpieczeństwa i VL, aby upewnić się, że dawka 50 mg raz na dobę jest bezpieczna i spełnia docelowe parametry PK. Kolejnych 18 uczestników z grupy 1 (grupa 1B) otrzyma albo dolutegrawir w dawce 50 mg, albo większą dawkę dolutegrawiru, jeśli konieczne jest dostosowanie dawki (np. dolutegrawir 50 mg dwa razy na dobę tylko w dni dawkowania HP, dolutegrawir 50 mg dwa razy na dobę siedem dni w tygodniu itd.) Druga tymczasowa ocena skupiona na farmakokinetyce zostanie przeprowadzona po tym, jak wszyscy uczestnicy z grupy 1B ukończą półintensywną wizytę PK w 11. tygodniu. Ta ocena będzie obejmować wszystkie dane farmakokinetyczne z grupy 1A, która ukończyła półintensywną wizytę farmakokinetyczną w 16 tygodniu, oraz dane farmakokinetyczne z grupy 1B aż do wizyty półintensywnej farmakokinetycznej w 11 tygodniu włącznie.

Trzecia ocena tymczasowa skoncentrowana na bezpieczeństwie i odpowiedzi wirusologicznej zostanie przeprowadzona po tym, jak wszyscy uczestnicy (grupy 1A, 1B i 2) zakończą wizytę w 11. tygodniu. Ta ocena będzie obejmować wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa i informacje o mianie wirusa HIV zebrane do tego momentu od wszystkich uczestników.

Grupa 2 (n=30): Ci uczestnicy otrzymają dolutegrawir i HP w takich samych dawkach i według takiego samego schematu dawkowania jak uczestnicy w grupie 1B. Zostaną poddani ocenie bezpieczeństwa na początku badania oraz w tygodniach 9, 11, 13, 16, 20 i 24; Oceny HIV VL zostaną przeprowadzone na początku badania oraz w 11. i 24. tygodniu. Rzadkie (minimalne) próbki PK dla dolutegrawiru będą pobierane dwukrotnie.

Grupa 3 (n=25): Kolejnych 25 uczestników, którzy nie byli wcześniej leczeni metodą ART, rozpocznie podawanie dolutegrawiru w dawce 50 miligramów (mg) raz na dobę (z tenofowirem/lamiwudyną w dniu 0 badania). wykonane w 1. dniu (24 godziny po przyjęciu pierwszej dawki DTG i przed przyjęciem pierwszej dawki standardowego izoniazydu). Rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu określenia minimalnych stężeń (CT) dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 24 (tydzień 3), równolegle do 721 godzin po trzeciej dawce HP. Końcowe rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu określenia minimalnych stężeń (CT) dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 59 (tydzień 8), równolegle do 721 godzin po podaniu 8. dawki HP. HIV VL będzie mierzony podczas badania przesiewowego oraz w 3, 8, 12, 16 i 24 tygodniu. Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (pełna morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E) oraz kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną uzyskane na początku badania. Kreatynina zostanie powtórzona w 2, 4, 8, 12, 16 i 24 tygodniu, a LFT w 4, 8 i 12 tygodniu.

Grupa 4 (n=50): Po całkowitym włączeniu do grupy 3, inna grupa 50 uczestników, którzy nie byli wcześniej leczeni metodą ART, rozpocznie podawanie dolutegrawiru w dawce 50 miligramów (mg) raz na dobę (z tenofowirem/lamiwudyną) w dniu 0. Rozpoczną oni TPT od raz w tygodniu HP dzień po rozpoczęciu DTG, w dniu 1. Rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu oznaczenia minimalnych stężeń (CT) dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 1 (24 godziny po pierwszej dawce DTG, przed pierwszą dawką HP). Rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu określenia minimalnych stężeń (CT) dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 24 (721 godzin po trzeciej dawce HP). Rzadkie pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu określenia minimalnych stężeń (CT) dolutegrawiru zostanie przeprowadzone w dniu 59 (721 godzin po ósmej dawce HP). HIV VL będzie mierzony podczas badania przesiewowego oraz w 3, 8, 12, 16 i 24 tygodniu. Badania laboratoryjne bezpieczeństwa (pełna morfologia krwi (CBC), mocznik i elektrolity (U&E) oraz kreatynina i testy czynnościowe wątroby (LFT)) zostaną uzyskane na początku badania. Kreatynina zostanie powtórzona w 2, 4, 8, 12, 16 i 24 tygodniu, a LFT w 4, 8 i 12 tygodniu.

1 (+/- 24 godziny)