Turvallisuus siedettävyys DDI LTBI-infektion lyhyt hoito suuriannoksisella rifapentiinillä ja isoniatsidilla tai tavallinen isoniatsidi ehkäisevä hoito HIV+-potilailla (DOLPHIN & DOLPHIN MYÖS) (IMPAACT4TB)

Ryhmä 1 (n = 30): Ensimmäiset 12 osallistujaa (ryhmä 1A) saavat dolutegraviiria 50 milligrammaa (mg) kerran päivässä (tenofoviiri/emtrisitabiinin kanssa) päivinä 1-57. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviiria varten suoritetaan päivänä 57. Osallistujat jatkavat dolutegraviirin käyttöä kerran päivässä ja saavat kerran viikossa HP:tä 12 kokonaisannoksella päivästä 58 alkaen. Puoliintensiivinen PK-näytteenotto dolutegraviiria varten suoritetaan päivänä 72 (3. HP-annoksella) ja päivänä 108 (8. HP-annoksen jälkeen). Pienimmät pitoisuudet (CT) mitataan päivinä 59, 74 ja 78. PK-arvioinnit suoritetaan viikoilla 9 ja 11 rifapentiinille ja viikolla 11 isoniatsidille. VL mitataan lähtötilanteessa ja viikoilla 11 ja 24. Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E) sekä kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa ja viikoilla 9, 11, 13, 16, 20 ja 24.

Kun 12 ryhmän 1A osallistujaa on suorittanut toisen puoliintensiivisen farmakokineettisen käynnin, suoritetaan väliaikainen PK-, turvallisuus- ja VL-arviointi sen varmistamiseksi, että 50 mg:n kerran vuorokaudessa annos on turvallinen ja täyttää farmakokineettiset tavoitteet. Seuraavat 18 osallistujaa ryhmässä 1 (ryhmä 1B) saavat joko 50 mg dolutegraviiria tai suuremman annoksen dolutegraviiria, jos annosta on muutettava (esim. dolutegraviiri 50 mg kahdesti vuorokaudessa vain HP-annostuspäivinä, dolutegraviiri 50 mg kahdesti päivässä seitsemänä päivänä viikossa jne.) Toinen farmakokinetiikkaan keskittyvä väliarviointi suoritetaan sen jälkeen, kun kaikki ryhmän 1B osallistujat ovat suorittaneet viikon 11 puoliintensiivisen PK-käynnin. Tämä arviointi sisältää kaikki PK-tiedot ryhmästä 1A, joka on suorittanut viikon 16 puoliintensiivisen PK-käyntinsä, sekä PK-tiedot ryhmästä 1B aina viikon 11 puoliintensiiviseen PK-käyntiin asti.

Kolmas turvallisuuteen ja virologiseen vasteeseen keskittyvä väliarviointi suoritetaan sen jälkeen, kun kaikki osallistujat (ryhmät 1A, 1B ja 2) ovat suorittaneet viikon 11 vierailun. Tämä arviointi sisältää kaikki turvallisuustiedot ja HIV-viruskuormitustiedot, jotka on kerätty siihen asti kaikilta osallistujilta.

Ryhmä 2 (n=30): Nämä osallistujat saavat dolutegraviiria ja HP:tä samoilla annoksilla ja annosaikataululla kuin ryhmän 1B osallistujat. Niille tehdään turvallisuusarvioinnit lähtötilanteessa ja viikoilla 9, 11, 13, 16, 20 ja 24; HIV VL -arvioinnit tehdään lähtötilanteessa ja viikoilla 11 ja 24. Harvoja (kaukalo) PK-näytteitä dolutegraviiria varten kerätään kahdesti.

Ryhmä 3 (n = 25): Seuraavat 25 osallistujaa, jotka eivät ole aiemmin saaneet ART-hoitoa, aloittavat dolutegraviirin 50 milligrammaa (mg) kerran päivässä (tenofoviirin/lamivudiinin kanssa tutkimuspäivänä 0). suoritettiin päivänä 1 (24 tuntia ensimmäisen DTG-annoksen ottamisen jälkeen ja ennen ensimmäisen tavanomaisen isoniatsidiannoksen ottamista). Harva PK-näytteenotto dolutegraviirin pienimmille pitoisuuksille (CT) suoritetaan päivänä 24 (viikko 3), samaan aikaan 721 tuntia kolmannen HP-annoksen jälkeen. Lopullinen harvalukuinen PK-näytteenotto dolutegraviirin pienimmille pitoisuuksille (CT) suoritetaan päivänä 59 (viikko 8), samaan aikaan 721 tuntia 8. HP-annoksen jälkeen. HIV VL mitataan seulonnassa ja viikoilla 3, 8, 12, 16 ja 24. Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E) sekä kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa. Kreatiniini toistetaan viikoilla 2, 4, 8, 12, 16 ja 24, ja LFT:t toistetaan viikoilla 4, 8 ja 12.

Ryhmä 4 (n = 50): Kun ryhmä 3 on ilmoittautunut kokonaan, toinen 50 osallistujan ryhmä, joka ei ole aiemmin saanut ART-hoitoa, aloittaa dolutegraviirin 50 milligrammaa (mg) kerran päivässä (tenofoviiri/lamivudiinin kanssa) päivänä 0. He aloittavat TPT:n kerran viikossa HP DTG:n aloittamisen jälkeisenä päivänä, päivänä 1. Harva PK-näytteenotto alhaisimpien pitoisuuksien (CT) dolutegraviiria varten suoritetaan päivänä 1 (24 tuntia ensimmäisen DTG-annoksen jälkeen, ennen ensimmäistä HP-annosta). Harva PK-näytteenotto dolutegraviirin pienimmille pitoisuuksille (CT) suoritetaan päivänä 24 (721 tuntia kolmannen HP-annoksen jälkeen). Harva PK-näytteenotto dolutegraviirin pienimmille pitoisuuksille (CT) suoritetaan päivänä 59 (721 tuntia kahdeksannen HP-annoksen jälkeen). HIV VL mitataan seulonnassa ja viikoilla 3, 8, 12, 16 ja 24. Turvalaboratoriot (täydellinen verenkuva (CBC), urea ja elektrolyytit (U&E) sekä kreatiniini- ja maksan toimintakokeet (LFT)) hankitaan lähtötilanteessa. Kreatiniini toistetaan viikoilla 2, 4, 8, 12, 16 ja 24, ja LFT:t toistetaan viikoilla 4, 8 ja 12.

1 (+/- 24 tuntia)