Ulixertinib/Palbociclib 治疗晚期胰腺癌和其他实体瘤患者

纳入标准：

1. 用于发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
2. 同意时年龄 ≥ 18 岁（无年龄上限）
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2

4. 肿瘤资格：

   1. 剂量递增队列：经组织学证实的晚期实体瘤对护理治疗标准难以治疗，或没有公认的护理标准
   2. 扩展队列（在 RP2D）：转移性胰腺癌或恶性黑色素瘤患者在转移环境中接受过至少一种治疗

   3. 组织学证实不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤的扩展队列（在 RP2D）具有以下附加资格要求：

      • 肿瘤分子谱遗传畸变：NRASG12/G13/Q61、KRASG12/G13、HRASG12/G13、NRAS、KRAS 或 HRAS 基因的任何扩增。 对于 NF1 突变，将纳入具有功能丧失 NF1 突变且没有任何 BRAFV600 突变的受试者。
      • 已记录的疾病对至少一种 PD1/PD-L1 抑制剂无效，定义为至少两次输注相同药物后疾病进展。
      • 患者之前必须接受过 ipilimumab 治疗。
      • 患有 RAS 突变体和 NF1 突变体（无并发 BRAFV600 突变）黑色素瘤且未服用过免疫检查点抑制剂的受试者如果由于免疫抑制的要求不符合接受先前免疫检查点抑制剂的资格，则将被允许
5. 根据 RECIST v1.1 用于剂量递增队列的可测量或不可测量（但可评估）疾病；扩展队列所需的 RECIST v1.1 可测量疾病
6. 预期寿命≥12周
7. 从上次抗癌治疗（脱发除外）的所有可逆急性毒性作用中恢复至≤1 级或基线。 基线神经病变≤ 2 级的患者有资格入组。

8. 证明下表定义的足够器官功能；在 ulixertinib 第 -6 天之前的 28 天内获得所有筛选实验室

   血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 /mm3 血小板 ≥ 100,000/mm3 肌酐 ≤1.5 x 正常上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min胆红素 ≤ 1.5 x ULN 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN；如果肝脏肿瘤受累 ≤ 5 x ULN

   *注意：血液学和其他实验室参数≤ 2 级但仍符合研究进入标准是允许的。 此外，研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量调整标准和/或在治疗期间从基线恶化。

9. 足够的心脏功能；通过超声/超声心动图 (ECHO) 评估，左心室射血分数 (LVEF) >50%；校正后的 QT 间期 (QTc) <470ms

110. 育龄女性必须在 ulixertinib 第 -6 天前 3 天内进行血清妊娠试验阴性。 注：女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术绝育（已接受子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或自然绝经至少连续 12 个月

11. 有生育能力的女性和男性必须愿意从知情同意之时起至停止治疗后 120 天期间放弃异性性行为*或使用有效的避孕方法。 可接受的避孕方法可包括宫内节育器 (IUD)、女性受试者的男性伴侣的输精管结扎术、植入皮肤的避孕棒，或使用以下两种方法：带有杀精剂的隔膜（不能与宫颈帽/杀精子剂）、带杀精子剂的宫颈帽（仅限未生育女性）、避孕海绵（仅限未生育女性）、男用避孕套或女用避孕套（不能一起使用）、荷尔蒙避孕药。] *如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

12. 受试者愿意并能够根据研究者或方案指定人员的判断遵守研究程序。

13. 愿意提供档案组织（如果有的话）并同意治疗医师认为安全的强制性预处理和治疗中活检（仅限扩展队列）仅用于研究目的。

排除标准：

1. 怀孕或哺乳（注意：当母亲正在接受研究治疗时，不能储存母乳以备将来使用）
2. 在 ulixertinib 第 -6 天之前的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何针对癌症的治疗（化学疗法、激素疗法、生物疗法、放射疗法或免疫疗法等）或研究药物的治疗
3. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险。
4. ulixertinib 第-6 天前 28 天内进行过大手术
5. 由于潜在的 CYP3A4 与研究药物的相互作用，在 ulixertinib 的第 -6 天前 7 天和整个研究期间，不愿意避免葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、橙子、柚子和异国柑橘类水果。
6. 由于潜在的 CYP3A4 与研究药物的相互作用，在 ulixertinib 第 -6 天之前的 7 天内服用任何草药制剂或药物（包括但不限于圣约翰草和银杏叶）和膳食补充剂
7. 无法或不愿停止使用已知为 CYP3A4、CYP1A2 或 CYP2D6 的强抑制剂或 CYP3A4 的强诱​​导剂的任何药物（禁用的诱导剂和抑制剂必须在 ulixertinib 第 -6 天前 2 周内停用；参见第 10.3 节附录 C )
8. 不能或不愿意停止使用任何已知为敏感 CYP3A4 底物的药物，治疗指数窄，如方案中所定义。
9. 中枢神经系统转移仅允许纳入 PD1 抑制剂难治性 RAS 突变黑色素瘤队列的患者，前提是 (1) 不存在软脑膜疾病，(2) 颅内疾病通过先前的局部治疗（开颅手术、立体定向放射外科、整体脑部照射），如治疗后 4 周的脑部 MRI 所证实，表明没有新的颅内疾病，以及 (3) 为患者提供稳定或减少剂量的类固醇，每日 ≤ 20 毫克泼尼松或等效剂量。
10. 任何会增加参与研究风险的重大医学疾病或异常实验室检查结果（根据研究者的判断）
11. 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
12. 患有已知的活动性和/或进行性需要治疗的其他恶性肿瘤；例外情况包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或膀胱癌，或患者至少五年无病的其他癌症
13. 胃肠道功能受损或可能显着影响吸收的胃肠道疾病（例如，炎症性肠病 (IBD)、吸收不良综合征、小肠切除术、无法控制的呕吐或腹泻）
14. 无法吞咽口服药物
15. 需要全身皮质类固醇治疗的自身免疫性疾病患者。