進行膵臓およびその他の固形腫瘍患者におけるウリクセルチニブ/パルボシクリブ

包含基準:

1. 書面によるインフォームド コンセントと、個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
2. 同意時の年齢が18歳以上（年齢上限なし）
3. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下

4. 腫瘍適格性:

   1. 用量漸増コホート：組織学的に確認された、標準治療に難治性の進行性固形腫瘍、または承認された標準治療がない患者
   2. 拡大コホート (RP2D): 転移性膵臓癌または悪性黒色腫の患者で、転移性環境で少なくとも 1 つの治療を受けている患者

   3. 組織学的に確認された切除不能なステージ III またはステージ IV 黒色腫の拡大コホート (RP2D で)。以下の追加の適格要件があります。

      • 腫瘍分子プロファイリング遺伝子異常：NRASG12/G13/Q61、KRASG12/G13、HRASG12/G13、NRAS、KRAS、または HRAS 遺伝子の増幅。 NF1変異については、機能喪失型NF1変異を有し、BRAFV600変異のない被験者が登録されます。
      • -少なくとも1つのPD1 / PD-L1阻害剤に不応性の文書化された疾患。これは、同じ薬の少なくとも2回の注入後の疾患の進行として定義されます。
      • -患者は以前にイピリムマブによる治療を受けていなければなりません。
      • -以前に免疫チェックポイント阻害剤を服用していないRAS変異およびNF1変異（同時BRAFV600変異なし）黒色腫の被験者は、免疫抑制の要件のために以前の免疫チェックポイント阻害剤を受け取る資格がない場合に許可されます
5. -用量漸増コホートのRECIST v1.1による測定可能または測定不可能な（ただし評価可能な）疾患;拡大コホートに必要なRECIST v1.1に従って測定可能な疾患
6. -平均余命は12週間以上
7. -最後の抗がん治療（脱毛症を除く）のすべての可逆的な急性毒性効果からグレード1以下またはベースラインまで回復。 グレード2以下のベースラインの神経障害を有する患者は、登録の資格があります。

8. 以下の表で定義されているように、適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、ウリキセルチニブの 6 日目の前の 28 日以内に入手する必要があります

   ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500 /mm3 血小板 ≥ 100,000/mm3 クレアチニン ≤1.5 x 正常値上限 (ULN) または Cockcroft-Gault 式を使用した計算クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/minビリルビン≤ 1.5 x ULN アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN;肝臓の腫瘍病変がULNの5倍以下の場合

   *注: グレード 2 以下であるが、研究登録の基準を満たしている血液学およびその他の検査パラメータは許可されます。 さらに、研究中の実験室パラメータの変化は、プロトコルで概説されている研究薬の用量変更の基準を満たしていない限り、および/または治療中にベースラインから悪化しない限り、有害事象と見なされるべきではありません.

9. 十分な心機能;超音波/心エコー検査 (ECHO) で評価した左室駆出率 (LVEF) > 50%;補正 QT 間隔 (QTc) <470ms

110。 出産の可能性のある女性は、ウリキセルチニブの-6日目の前3日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 注: 女性は、外科的に無菌である (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている) か、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経後でない限り、出産の可能性があると見なされます。

11. 出産の可能性のある女性および男性は、インフォームドコンセントの時点から治療中止後120日まで、異性愛行為*を控えるか、効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。 許容される避妊方法は、子宮内避妊器具 (IUD)、女性被験者の男性パートナーの精管切除、皮膚に埋め込まれた避妊用ロッド、または次のうち 2 つの使用で構成できます。殺精子剤）、殺精子剤入り子宮頸管キャップ（未産婦のみ）、避妊用スポンジ（未産婦のみ）、男性用コンドームまたは女性用コンドーム（併用不可）、ホルモン避妊薬] *禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、被験者にとって望ましい避妊である場合に許容されます.

12.被験者は、研究者またはプロトコル被指名者の判断に基づいて、研究手順を進んで順守することができます。

13.アーカイブ組織（利用可能な場合）を提供し、研究目的のみのために、治療する医師（拡大コホートのみ）によって安全と見なされる必須の治療前および治療中の生検に同意することをいとわない。

除外基準:

1. -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません）
2. -がんに向けられた治療（化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、放射線療法、免疫療法など）または治験薬による治療 28日以内または5半減期（どちらか短い方） ウリキセルチニブの-6日目前
3. -網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の履歴または現在の証拠/リスク。
4. -ウリキセルチニブの-6日目の前28日以内の大手術
5. -グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、オレンジ、ポンメロ、エキゾチックな柑橘系の果物を避けたくない ウリキセルチニブの7日前から6日目まで、および試験全体を通して、CYP3A4と試験薬との相互作用の可能性があるため。
6. -任意のハーブ製剤または医薬品（セントジョンズワートおよびイチョウ葉を含むが、これらに限定されない）および栄養補助食品の摂取 研究薬とのCYP3A4相互作用の可能性があるため、ウリキセルチニブの-6日目の前7日以内
7. -CYP3A4、CYP1A2またはCYP2D6の強力な阻害剤、またはCYP3A4の強力な誘導剤であることが知られている薬物の使用を中止できない、または中止したくない（禁止された誘導剤および阻害剤は、ウリキセルチニブの-6日前の2週間以内に中止する必要があります;セクション10.3付録Cを参照） )
8. -プロトコルで定義されているように、治療指数が狭い敏感なCYP3A4基質であることが知られている薬物の使用を中止できない、または中止したくない。
9. 中枢神経系転移は、PD1 阻害剤不応性 RAS 変異メラノーマ コホートに登録されている患者にのみ許可されます。ただし、(1) 軟膜髄膜疾患が存在しない場合、(2) 頭蓋内疾患は以前の局所療法 (開頭術、定位放射線手術、全身) によって制御されています。脳放射線照射)、新たな頭蓋内疾患がないことを示す治療後 4 週間の脳 MRI によって証明されるように、(3) ステロイドの安定または減少用量が 20mg 以下のプレドニゾンまたは同等の毎日の患者に提供されます。
10. -研究に参加するリスクを高める重要な医学的病気または異常な検査所見（研究者の判断に基づく）
11. 研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況
12. 治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍があります。例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ 子宮頸がんまたは膀胱がん、または患者が少なくとも 5 年間無病であるその他のがんが含まれます。
13. -吸収を著しく損なう可能性のある消化管機能障害または消化管疾患（例：炎症性腸疾患（IBD）、吸収不良症候群、小腸切除、制御不能な嘔吐または下痢）
14. 経口薬を飲み込めない
15. 全身性コルチコステロイド治療を必要とする自己免疫疾患の患者。