Ulixertinib/Palbociclib hos pasienter med avanserte bukspyttkjertelsvulster og andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke (ingen øvre aldersgrense)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2

4. Tumorkvalifisering:

   1. Doseeskaleringskohorter: Histologisk bekreftet avansert solid svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling, eller som det ikke er noen akseptert standard for omsorg for
   2. Ekspansjonskohort (ved RP2D): metastatisk kreft i bukspyttkjertelen eller malignt melanompasienter som har mottatt minst én behandlingslinje i metastatisk setting

   3. Ekspansjonskohort (ved RP2D) for histologisk bekreftet ikke-opererbart stadium III eller stadium IV melanom med følgende tilleggskrav:

      • Svulster som molekylærer profilerer genetiske aberrasjoner: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, eventuelle amplifikasjoner av NRAS-, KRAS- eller HRAS-genene. For NF1-mutasjoner vil forsøkspersoner med tap av funksjon NF1-mutasjoner og uten BRAFV600-mutasjoner bli registrert.
      • Dokumentert sykdomsrefraktær mot minst én PD1/PD-L1-hemmer, definert som sykdomsprogresjon etter minst to infusjoner av samme legemiddel.
      • Pasienter må tidligere ha fått behandling med ipilimumab.
      • Pasienter med RAS-mutant og NF1-mutant (ingen samtidige BRAFV600-mutasjoner) melanom som ikke har tatt tidligere immunsjekkpunkthemmere vil bli tillatt dersom de ikke er kvalifisert til å motta tidligere immunsjekkpunkthemmere på grunn av krav om immunsuppresjon
5. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom i henhold til RECIST v1.1 for doseeskalerende kohorter; målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 kreves for ekspansjonskohort
6. Forventet levealder ≥ 12 uker
7. Gjenopprettet fra alle reversible akutte toksiske effekter av siste anti-kreftbehandling (annet enn alopecia) til ≤grad 1 eller baseline. Pasienter med baseline nevropati som er ≤ grad 2 er kvalifisert for registrering.

8. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor; alle screeninglaboratorier skal innhentes innen 28 dager før dag -6 av ulixertinib

   Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 /mm3 Blodplater ≥ 100 000/mm3 Kreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininklaring ved bruk av CLcroault-formelen ≥-60 m/min. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; hvis tumorinvolvering av leveren ≤ 5 x ULN

   *Merk: Hematologi og andre laboratorieparametere som er ≤ grad 2, men som fortsatt oppfyller kriteriene for studieopptak er tillatt. Videre bør endringer i laboratorieparametre under studien ikke betraktes som uønskede hendelser med mindre de oppfyller kriteriene for dosemodifikasjon(er) av studiemedisinen skissert av protokollen og/eller forverres fra baseline under behandlingen.

9. Tilstrekkelig hjertefunksjon; venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >50 % vurdert ved ultralyd/ekkokardiografi (ECHO); korrigert QT-intervall (QTc) <470ms

110. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før dag -6 av ulixertinib. MERK: Kvinner anses å være fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder

11. Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet* eller bruke effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 120 dager etter avsluttet behandling. Akseptable prevensjonsmetoder kan bestå av en intrauterin enhet (IUD), vasektomi av en kvinnelig forsøkspersons mannlige partner, prevensjonsstav implantert i huden, ELLER bruk av to av følgende: diafragma med spermicid (kan ikke brukes sammen med cervical cap/ sæddrepende middel), livmorhalshette med sæddrepende middel (kun nulliparøse kvinner), prevensjonssvamp (kun nulliparøse kvinner), mannlig kondom eller kvinnelig kondom (kan ikke brukes sammen), hormonell prevensjon.] *Abstinens er akseptabelt dersom dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

12. Forsøkspersonen er villig og i stand til å etterleve studieprosedyrer basert på vurdering av etterforskeren eller protokollutvalgt.

13. Villig til å gi arkivvev (hvis tilgjengelig) og samtykke til obligatorisk forbehandling og biopsi under behandling som anses som trygt av den behandlende legen (kun ekspansjonskohort) kun for forskningsformål.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens moren behandles på studien)
2. Behandling med enhver kreftrettet terapi (kjemoterapi, hormonell terapi, biologisk, stråling eller immunterapi, etc.) eller undersøkelsesmedisin innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før dag -6 av ulixertinib
3. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR).
4. Større operasjon innen 28 dager før dag -6 av ulixertinib
5. Ikke villig til å unngå grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, appelsiner, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før dag -6 med ulixertinib og under hele studien på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon med studiemedisinene.
6. Inntak av urtepreparater eller medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt og ginkgo biloba) og kosttilskudd innen 7 dager før dag -6 av ulixertinib på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon med studiemedisinene
7. Kan ikke eller vil ikke avslutte bruken av noe legemiddel som er kjent for å være en sterk hemmer av CYP3A4, CYP1A2 eller CYP2D6 eller sterk induktor av CYP3A4 (forbudte induktorer og inhibitorer må seponeres innen 2 uker før dag -6 av ulixertinib; se vedlegg 10 C. )
8. Kan ikke eller vil ikke avbryte bruken av noe medikament kjent for å være et sensitivt CYP3A4-substrat med en smal terapeutisk indeks som definert i protokollen.
9. Metastaser i sentralnervesystemet er kun tillatt for pasienter som registrerer seg for den PD1-hemmer refraktære RAS-muterte melanom-kohorten forutsatt at (1) ingen leptomeningeal sykdom er tilstede, (2) intrakraniell sykdom kontrolleres av tidligere lokale terapier (kraniotomi, stereotaktisk strålekirurgi, hel hjernebestråling), som påvist av hjerne-MR 4 uker etter behandling som indikerer ingen ny intrakraniell sykdom, og (3) stabil eller synkende dose steroider gis pasienten på ≤ 20 mg prednison eller tilsvarende daglig.
10. Enhver viktig medisinsk sykdom eller unormale laboratoriefunn som vil øke risikoen for å delta i studien (basert på etterforskerens vurdering)
11. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
12. Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri for i minst fem år
13. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan svekke absorpsjonen betydelig (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom (IBD), malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon, ukontrollert oppkast eller diaré)
14. Manglende evne til å svelge orale medisiner
15. Pasienter med autoimmune sykdommer som krever systemisk kortikosteroidbehandling.