Ulixertinib/Palbociklib u pacientů s pokročilým pankreatickým a jinými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu (bez horní věkové hranice)
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Způsobilost nádoru:

   1. Skupiny s eskalací dávky: Histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor refrakterní na standardní léčbu nebo pro který neexistuje žádný uznávaný standard péče
   2. Expanzní kohorta (při RP2D): pacienti s metastatickým karcinomem pankreatu nebo maligním melanomem, kteří podstoupili alespoň jednu linii terapie v metastatickém nastavení

   3. Expanzní kohorta (v RP2D) pro histologicky potvrzený neresekovatelný melanom stadia III nebo stadia IV s následujícími dalšími požadavky na způsobilost:

      • Genetické aberace molekulárního profilování nádorů: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, jakékoli amplifikace genů NRAS, KRAS nebo HRAS. Pro mutace NF1 budou zařazeni jedinci s mutacemi NF1 se ztrátou funkce a bez jakýchkoli mutací BRAFV600.
      • Dokumentované onemocnění odolné vůči alespoň jednomu inhibitoru PD1/PD-L1, definované jako progrese onemocnění po alespoň dvou infuzích stejného léku.
      • Pacienti musí být již dříve léčeni ipilimumabem.
      • Subjektům s RAS-mutantem a NF1-mutantem (bez souběžných mutací BRAFV600) melanomem, kteří dříve neužívali inhibitory imunitního kontrolního bodu, bude povoleno, pokud nejsou způsobilí dostávat předchozí inhibitory imunitního kontrolního bodu kvůli požadavku na imunosupresi
5. Měřitelné nebo neměřitelné (ale hodnotitelné) onemocnění podle RECIST v1.1 pro kohorty s eskalací dávky; měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 požadované pro expanzní kohortu
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
7. Zotaveno ze všech reverzibilních akutních toxických účinků poslední protinádorové léčby (jiné než alopecie) na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Pacienti s výchozí neuropatií, která je ≤ 2. stupně, jsou způsobilí k zařazení.

8. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže; všechny screeningové laboratoře mají být získány do 28 dnů před dnem -6 ulixertinibu

   Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mm3 Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu 0 ml Cockcroft-Gault ≥ ft/min. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN; pokud nádorové postižení jater ≤ 5 x ULN

   *Poznámka: Hematologie a další laboratorní parametry, které jsou ≤ stupeň 2, ale stále splňují kritéria pro vstup do studie, jsou povoleny. Kromě toho změny v laboratorních parametrech během studie by neměly být považovány za nežádoucí příhody, pokud nesplňují kritéria pro úpravu dávky (úprav) studijní medikace nastíněná protokolem a/nebo se nezhorší oproti výchozí hodnotě během terapie.

9. Přiměřená srdeční funkce; ejekční frakce levé komory (LVEF) >50 % podle ultrazvuku/echokardiografie (ECHO); korigovaný interval QT (QTc) <470 ms

110. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před -6. dnem podávání ulixertinibu. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

11. Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity* nebo používat účinné metody antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 120 dnů po ukončení léčby. Přijatelné metody antikoncepce mohou zahrnovat nitroděložní tělísko (IUD), vasektomii mužského partnera ženského subjektu, antikoncepční tyčinku implantovanou do kůže NEBO použití dvou z následujících: bránice se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikálním uzávěrem/ spermicid), cervikální čepice se spermicidem (pouze nullipary), antikoncepční houba (pouze nullipary), mužský nebo ženský kondom (nelze použít společně), hormonální antikoncepce.] *Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

12. Subjekt je ochoten a schopen vyhovět studijním postupům založeným na úsudku zkoušejícího nebo pověřeného subjektu protokolu.

13. Ochota poskytnout archivní tkáň (pokud je k dispozici) a souhlas s povinnou biopsií před léčbou a během léčby, kterou ošetřující lékař považuje za bezpečnou (pouze expanzní kohorta) pouze pro účely výzkumu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii)
2. Léčba jakoukoli terapií zaměřenou na rakovinu (chemoterapie, hormonální terapie, biologická léčba, ozařování nebo imunoterapie atd.) nebo hodnoceným lékem během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před dnem -6 ulixertinibu
3. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR).
4. Velká operace během 28 dnů před dnem -6 ulixertinibu
5. Neochota vyhýbat se grapefruitu, grapefruitovým šťávám, hybridům grapefruitů, pomerančům, pummelům a exotickým citrusovým plodům 7 dní před dnem -6 ulixertinibu a během celé studie kvůli potenciální interakci CYP3A4 se studovanými léky.
6. Příjem jakýchkoli rostlinných přípravků nebo léků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou a ginkgo biloba) a doplňků stravy během 7 dnů před dnem -6 ulixertinibu kvůli potenciální interakci CYP3A4 se studovanými léky
7. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že je silným inhibitorem CYP3A4, CYP1A2 nebo CYP2D6 nebo silným induktorem CYP3A4 (zakázané induktory a inhibitory musí být vysazeny do 2 týdnů před dnem -6 ulixertinibu; viz bod 10.3 Příloha C )
8. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že je citlivým substrátem CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem definovaným v protokolu.
9. Metastázy centrálního nervového systému jsou povoleny pouze u pacientů zařazených do kohorty melanomu s mutovaným RAS refrakterním na inhibitor PD1 za předpokladu, že (1) není přítomno žádné leptomeningeální onemocnění, (2) intrakraniální onemocnění je kontrolováno předchozími lokálními terapiemi (kraniotomie, stereotaktická radiochirurgie, celá ozařování mozku), jak dokazuje MRI mozku 4 týdny po léčbě, což ukazuje na žádné nové intrakraniální onemocnění, a (3) stabilní nebo klesající dávka steroidů je poskytována pacientovi na ≤ 20 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně.
10. Jakékoli závažné onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by zvýšil riziko účasti ve studii (na základě úsudku zkoušejícího)
11. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
12. Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou je pacient bez onemocnění po dobu nejméně pěti let
13. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně zhoršit absorpci (např. zánětlivé onemocnění střev (IBD), malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, nekontrolované zvracení nebo průjem)
14. Neschopnost polykat perorální léky
15. Pacienti s autoimunitními onemocněními, která vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy.