Уликсертиниб/палбоциклиб у пациентов с распространенными опухолями поджелудочной железы и другими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия (без верхнего возрастного предела)
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤ 2

4. Приемлемость опухоли:

   1. Когорты с повышением дозы: гистологически подтвержденная прогрессирующая солидная опухоль, рефрактерная к стандартной терапии или для которой не существует общепринятого стандарта лечения.
   2. Расширенная когорта (при RP2D): пациенты с метастатическим раком поджелудочной железы или злокачественной меланомой, получившие по крайней мере одну линию терапии в условиях метастазирования

   3. Расширенная когорта (в RP2D) для гистологически подтвержденной нерезектабельной меланомы III или IV стадии со следующими дополнительными требованиями:

      • Генетические аберрации молекулярного профиля опухолей: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, любые амплификации генов NRAS, KRAS или HRAS. Для мутаций NF1 будут зарегистрированы субъекты с мутациями NF1 с потерей функции и без каких-либо мутаций BRAFV600.
      • Документально подтвержденная рефрактерность заболевания по крайней мере к одному ингибитору PD1/PD-L1, определяемая как прогрессирование заболевания после как минимум двух инфузий одного и того же препарата.
      • Пациенты должны ранее получать лечение ипилимумабом.
      • Субъекты с RAS-мутантной и NF1-мутантной (без одновременных мутаций BRAFV600) меланомой, которые ранее не принимали ингибиторы иммунных контрольных точек, будут допущены, если они не имеют права получать предварительные ингибиторы иммунных контрольных точек из-за потребности в иммуносупрессии.
5. Измеримое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание в соответствии с RECIST v1.1 для когорт с возрастающей дозой; измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1, необходимое для расширения когорты
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
7. Восстановление после всех обратимых острых токсических эффектов последнего противоракового лечения (кроме алопеции) до ≤ степени 1 или исходного уровня. Пациенты с исходной невропатией ≤ 2 степени имеют право на участие.

8. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лабораторные исследования должны быть получены в течение 28 дней до -6 дня приема уликсертиниба

   Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мм3 Тромбоциты ≥ 100000/мм3 Креатинин ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта Билирубин ≤ 1,5 х ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН; при опухолевом поражении печени ≤ 5 x ULN

   *Примечание. Допускаются гематологические и другие лабораторные параметры, которые не превышают 2 степени, но все еще соответствуют критериям для включения в исследование. Кроме того, изменения лабораторных параметров во время исследования не следует считать нежелательными явлениями, если только они не соответствуют критериям модификации дозы исследуемого препарата, изложенным в протоколе, и/или не ухудшаются по сравнению с исходным уровнем во время терапии.

9. Адекватная сердечная функция; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >50% по данным УЗИ/эхокардиографии (ЭХО); скорректированный интервал QT (QTc) <470 мс

110. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до -6 дня приема уликсертиниба. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд.

11. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности* или использовать эффективные методы контрацепции с момента информированного согласия до 120 дней после прекращения лечения. Приемлемые методы контрацепции могут включать внутриматочную спираль (ВМС), вазэктомию партнера-мужчины женщины, контрацептивный стержень, имплантированный в кожу, ИЛИ использование двух из следующих: диафрагмы со спермицидом (нельзя использовать вместе с цервикальным колпачком/ спермицид), цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин), противозачаточная губка (только для нерожавших женщин), мужской или женский презерватив (нельзя использовать вместе), гормональный контрацептив.] *Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

12. Субъект желает и может соблюдать процедуры исследования на основании суждения исследователя или ответственного за протокол.

13. Готовность предоставить архивную ткань (если таковая имеется) и согласие на обязательную биопсию перед лечением и во время лечения, которую лечащий врач сочтет безопасной (только в расширенной когорте) только для исследовательских целей.

Критерий исключения:

1. Беременность или кормление грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования)
2. Лечение любой противоопухолевой терапией (химиотерапия, гормональная терапия, биологическая, лучевая или иммунотерапия и т. д.) или исследуемым препаратом в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до -6 дня приема уликсертиниба
3. История или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР).
4. Крупная операция в течение 28 дней до -6 дня приема уликсертиниба
5. Нежелание избегать употребления грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, апельсинов, помело и экзотических цитрусовых за 7 дней до -6 дня приема уликсертиниба и в течение всего исследования из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемыми препаратами.
6. Прием любых растительных препаратов или лекарств (включая, помимо прочего, зверобой и гинкго билоба) и пищевых добавок в течение 7 дней до -6 дня приема уликсертиниба из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемыми препаратами.
7. Неспособность или нежелание прекратить прием любого препарата, который, как известно, является сильным ингибитором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2D6 или сильным индуктором CYP3A4 (запрещенные индукторы и ингибиторы должны быть прекращены в течение 2 недель до -6-го дня приема уликсертиниба; см. раздел 10.3, Приложение C). )
8. Неспособность или нежелание прекратить использование любого препарата, который, как известно, является чувствительным субстратом CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, как определено в протоколе.
9. Метастазы в центральную нервную систему разрешены только для пациентов, включенных в когорту меланомы с рефрактерной к ингибиторам PD1 RAS, при условии, что (1) нет лептоменингеального заболевания, (2) внутричерепное заболевание контролируется предшествующей местной терапией (трепанация черепа, стереотаксическая радиохирургия, тотальная хирургия). облучение головного мозга), о чем свидетельствует МРТ головного мозга через 4 недели после лечения, показывающая отсутствие нового внутричерепного заболевания, и (3) стабильная или уменьшающаяся доза стероидов предоставляется пациенту на ≤ 20 мг преднизолона или его эквивалента ежедневно.
10. Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы лабораторных показателей, которые могут увеличить риск участия в исследовании (на основании суждения исследователя).
11. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
12. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другие виды рака, от которых у пациента не было заболеваний в течение как минимум пяти лет.
13. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно ухудшить всасывание (например, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки, неконтролируемая рвота или диарея)
14. Неспособность глотать пероральные препараты
15. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, требующие системного лечения кортикостероидами.