Ulixertinib/Palbociclib potilailla, joilla on pitkälle edennyt haimakasvaimia ja muita kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon annettuun suostumukseen tai hankkia erikseen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä (ei yläikärajaa)
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

4. Kasvaimen kelpoisuus:

   1. Annoksen korotuskohortit: Histologisesti vahvistetut pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä normaalia hoitohoitoa tai joille ei ole hyväksyttyä hoitostandardia
   2. Laajennuskohortti (RP2D:ssä): metastaattista haimasyöpää tai pahanlaatuista melanoomaa sairastavat potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä hoitolinjaa metastaattisissa olosuhteissa

   3. Laajennuskohortti (RP2D:ssä) histologisesti vahvistetun ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanooman osalta seuraavilla lisäkelpoisuusvaatimuksilla:

      • Kasvaimet, jotka profiloivat geneettisiä poikkeavuuksia: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, kaikki NRAS-, KRAS- tai HRAS-geenien vahvistukset. NF1-mutaatioiden osalta rekisteröidään koehenkilöt, joilla on toimintakyvyttömiä NF1-mutaatioita ja joilla ei ole BRAFV600-mutaatioita.
      • Dokumentoitu sairaus, joka on vastustuskykyinen vähintään yhdelle PD1/PD-L1-inhibiittorille, määritellään taudin etenemiseksi vähintään kahden saman lääkkeen infuusion jälkeen.
      • Potilaiden on oltava aiemmin saaneet ipilimumabihoitoa.
      • Koehenkilöt, joilla on RAS-mutantti ja NF1-mutantti (ei samanaikaisia ​​BRAFV600-mutaatioita) melanooma, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa immuunitarkistuspisteestäjiä, sallitaan, jos he eivät ole oikeutettuja saamaan aikaisempia immuunitarkastuspisteen estäjiä immunosuppression vaatimuksen vuoksi.
5. Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitavissa oleva) sairaus RECIST v1.1:n mukaan annosta nostaville kohorteille; mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan tarvitaan laajennuskohorttia varten
6. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
7. Toipui kaikista palautuvista akuuteista toksisista vaikutuksista viimeisimmän syöpähoidon aikana (muu kuin hiustenlähtö) ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Potilaat, joilla on perustason neuropatia, joka on ≤ asteen 2, voidaan ottaa mukaan.

8. Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti; kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen uliksertinibin päivää -6

   Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500 /mm3 Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 Kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai Laskettu kreatiniinin kaava 60 mcroackft puhdistumalla Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN; jos maksakasvain on ≤ 5 x ULN

   *Huomautus: Hematologiset ja muut laboratorioparametrit, jotka ovat ≤ luokkaa 2, mutta silti täyttävät tutkimukseen pääsyn kriteerit, ovat sallittuja. Lisäksi laboratorioparametrien muutoksia tutkimuksen aikana ei pitäisi pitää haittatapahtumina, elleivät ne täytä tutkimussuunnitelman mukaisia ​​tutkimuslääkityksen annoksen muuttamisen kriteerejä ja/tai pahenevat lähtötasosta hoidon aikana.

9. Riittävä sydämen toiminta; vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >50 % ultraääni/kaikukardiografialla (ECHO) arvioituna; korjattu QT-aika (QTc) <470 ms

110. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen uliksertinibin -6 päivää. HUOMAA: Naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on oltava halukkaita pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta* tai käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuksen antamisesta 120 päivään hoidon lopettamisen jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä voivat olla kohdunsisäinen laite (IUD), naispuolisen kumppanin vasektomia, ihoon istutettu ehkäisytanko TAI kahden seuraavista: pallea spermisidillä (ei voi käyttää kohdunkaulan korkin kanssa/ siittiöiden torjunta-aine), kohdunkaulan korkki spermisidillä (vain synnyttämättömät naiset), ehkäisysieni (vain synnyttämättömät naiset), miesten kondomi tai naisten kondomi (ei voi käyttää yhdessä), hormonaalinen ehkäisyväline.] *Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

12. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä, jotka perustuvat tutkijan tai tutkimussuunnitelman kohteena olevan henkilön arvioon.

13. Halukas toimittamaan arkistokudosta (jos saatavilla) ja suostumus pakolliseen esikäsittelyyn ja hoidon aikana tehtävään biopsiaan, jonka hoitava lääkäri pitää turvallisena (vain laajennuskohortti) vain tutkimustarkoituksiin.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana oleva tai imettävä (HUOM: rintamaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana)
2. Hoito millä tahansa syöpään kohdistetulla hoidolla (kemoterapia, hormonihoito, biologinen, säde- tai immunoterapia jne.) tai tutkimuslääkkeellä 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen uliksertinibin päivää -6
3. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski.
4. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen uliksertinibin päivää -6
5. Ei halua välttää greippiä, greippimehuja, greippihybridejä, appelsiineja, pummeloja ja eksoottisia sitrushedelmiä 7 päivää ennen uliksertinibin vuorokautta -6 ja koko tutkimuksen ajan mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi tutkimuslääkkeiden kanssa.
6. Kaikkien kasviperäisten valmisteiden tai lääkkeiden (mukaan lukien mäkikuisma ja ginkgo biloba, mutta niihin rajoittumatta) ja ravintolisien nauttiminen 7 päivän aikana ennen uliksertinibin päivää -6 mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi tutkimuslääkkeiden kanssa
7. Ei pysty tai halua lopettaa minkään sellaisen lääkkeen käyttöä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A4:n, CYP1A2:n tai CYP2D6:n estäjä tai voimakas CYP3A4:n indusoija (kielletyt indusoijat ja estäjät on lopetettava 2 viikon kuluessa ennen uliksertinibin päivää -6; katso kohta 10.3, liite C )
8. Ei pysty tai halua lopettaa minkään sellaisen lääkkeen käyttöä, jonka tiedetään olevan herkkä CYP3A4-substraatti, jolla on protokollassa määritelty kapea terapeuttinen indeksi.
9. Keskushermoston etäpesäkkeet ovat sallittuja vain potilaille, jotka ilmoittautuvat PD1-inhibiittorirefraktoriseen RAS-mutatoituneeseen melanoomakohorttiin edellyttäen, että (1) leptomeningeaalista sairautta ei ole, (2) kallonsisäinen sairaus on hallinnassa aikaisemmilla paikallisilla hoidoilla (kraniotomia, stereotaktinen radiokirurgia, kokonainen aivojen säteilytys), kuten aivojen magneettikuvaus 4 viikkoa hoidon jälkeen osoittaa, ettei uutta kallonsisäistä sairautta ole, ja (3) potilaalle annetaan vakaa tai laskeva annos steroideja ≤ 20 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäistä määrää.
10. Mikä tahansa tärkeä lääketieteellinen sairaus tai poikkeava laboratoriolöydös, joka lisää riskiä osallistua tutkimukseen (tutkijan arvion perusteella)
11. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
12. hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; poikkeuksia ovat tyvisolu- tai okasolusyöpä, in situ kohdunkaulan tai virtsarakon syöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään viisi vuotta
13. Heikentynyt maha-suolikanavan toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi heikentää imeytymistä (esim. tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, hallitsematon oksentelu tai ripuli)
14. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
15. Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä kortikosteroidihoitoa.