Ulixertinib/Palbociclib hos patienter med avancerade pankreastumörer och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke (ingen övre åldersgräns)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2

4. Tumörberättigande:

   1. Doseskaleringskohorter: Histologiskt bekräftad avancerad solid tumör som är motståndskraftig mot standardbehandling, eller för vilken det inte finns någon accepterad standard för vård
   2. Expansionskohort (vid RP2D): metastaserad pankreascancer eller malignt melanompatienter som har fått minst en behandlingslinje i metastaserande miljö

   3. Expansionskohort (vid RP2D) för histologiskt bekräftat icke-opererbart stadium III eller stadium IV melanom med följande ytterligare behörighetskrav:

      • Tumörer molekylär profilerande genetiska avvikelser: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, eventuella amplifieringar av NRAS-, KRAS- eller HRAS-generna. För NF1-mutationer kommer försökspersoner med NF1-mutationer som förlorar sin funktion och utan BRAFV600-mutationer att registreras.
      • Dokumenterad sjukdomsrefraktär mot minst en PD1/PD-L1-hämmare, definierad som sjukdomsprogression efter minst två infusioner av samma läkemedel.
      • Patienterna ska tidigare ha fått behandling med ipilimumab.
      • Försökspersoner med RAS-mutant och NF1-mutant (inga samtidiga BRAFV600-mutationer) melanom som inte har tagit tidigare immunkontrollpunktshämmare kommer att tillåtas om de inte är berättigade att få tidigare immunkontrollpunktshämmare på grund av krav på immunsuppression
5. Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom enligt RECIST v1.1 för dos-eskalerande kohorter; mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 krävs för expansionskohorten
6. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
7. Återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av den senaste anticancerbehandlingen (förutom alopeci) till ≤Grad 1 eller baseline. Patienter med baseline neuropati som är ≤ grad 2 är berättigade till inskrivning.

8. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före dag -6 av ulixertinib

   Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /mm3 Trombocyter ≥ 100 000/mm3 Kreatinin ≤1,5 ​​x övre normalgränsen (ULN) eller Beräknad kreatininclearance med formeln CLcroult ≥ croault ≥ 60 min. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN; om tumörinblandning i levern ≤ 5 x ULN

   *Obs: Hematologi och andra labbparametrar som är ≤ betyg 2 men som fortfarande uppfyller kriterierna för studietillträde är tillåtna. Dessutom bör förändringar i laboratorieparametrar under studien inte betraktas som biverkningar såvida de inte uppfyller kriterierna för dosändring(er) av studieläkemedlet som beskrivs i protokollet och/eller förvärras från baslinjen under behandlingen.

9. Tillräcklig hjärtfunktion; vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >50 % bedömd med ultraljud/ekokardiografi (ECHO); korrigerat QT-intervall (QTc) <470ms

110. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före dag -6 av ulixertinib. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd

11. Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet* eller använda effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 120 dagar efter avslutad behandling. Acceptabla preventivmetoder kan bestå av en intrauterin enhet (IUD), vasektomi av en kvinnlig försökspersons manliga partner, preventivmedelsstav implanterad i huden, ELLER användning av två av följande: diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med halshatt/ spermiedödande medel), livmoderhalsmössa med spermiedödande medel (endast kvinnor med nullipar), preventivmedelssvamp (endast kvinnor med nullipar), mankondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans), hormonellt preventivmedel.] *Abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

12. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studieprocedurer baserade på utredarens eller den utsedda protokollets bedömning.

13. Villig att tillhandahålla arkivvävnad (om tillgänglig) och samtycke till obligatorisk förbehandling och biopsi under behandling som bedöms vara säker av den behandlande läkaren (endast expansionskohort) endast för forskningsändamål.

Exklusions kriterier:

1. Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien)
2. Behandling med någon cancerinriktad terapi (kemoterapi, hormonell terapi, biologisk, strålning eller immunterapi, etc.) eller prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före dag -6 av ulixertinib
3. En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR).
4. Större operation inom 28 dagar före dag -6 av ulixertinib
5. Inte villig att undvika grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, apelsiner, pummelos och exotiska citrusfrukter från 7 dagar före dag -6 av ulixertinib och under hela studien på grund av potentiell CYP3A4-interaktion med studiemedicinerna.
6. Intag av växtbaserade preparat eller mediciner (inklusive, men inte begränsat till, johannesört och ginkgo biloba) och kosttillskott inom 7 dagar före dag -6 av ulixertinib på grund av potentiell CYP3A4-interaktion med studiemedicinerna
7. Kan inte eller vill avbryta användningen av något läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare av CYP3A4, CYP1A2 eller CYP2D6 eller stark inducerare av CYP3A4 (förbjudna inducerare och hämmare måste avbrytas inom 2 veckor före dag -6 av ulixertinib; se bilaga 10 C. )
8. Kan inte eller vill avbryta användningen av något läkemedel som är känt för att vara ett känsligt CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index enligt definitionen i protokollet.
9. Metastaser i centrala nervsystemet tillåts endast för patienter som registrerar sig för den refraktära RAS-muterade melanomkohorten PD1-hämmare förutsatt att (1) ingen leptomeningeal sjukdom föreligger, (2) intrakraniell sjukdom kontrolleras av tidigare lokala terapier (kraniotomi, stereotaktisk strålkirurgi, hel hjärnbestrålning), vilket framgår av hjärn-MRT 4 veckor efter behandling, vilket indikerar ingen ny intrakraniell sjukdom, och (3) stabil eller minskande dos av steroider ges patienten på ≤ 20 mg prednison eller motsvarande dagligen.
10. Alla viktiga medicinska sjukdomar eller onormala laboratoriefynd som skulle öka risken för att delta i studien (baserat på utredarens bedömning)
11. Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
12. Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år
13. Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan försämra absorptionen (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion, okontrollerade kräkningar eller diarré)
14. Oförmåga att svälja orala mediciner
15. Patienter med autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk kortikosteroidbehandling.