Ulixertinib/Palbociclib en pacientes con tumores pancreáticos avanzados y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento (sin límite de edad superior)
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 2

4. Elegibilidad del tumor:

   1. Cohortes de aumento de dosis: Tumor sólido avanzado confirmado histológicamente refractario a la terapia estándar de atención, o para el cual no existe un estándar de atención aceptado
   2. Cohorte de expansión (en RP2D): pacientes con cáncer de páncreas metastásico o melanoma maligno que han recibido al menos una línea de terapia en el entorno metastásico

   3. Cohorte de expansión (en RP2D) para melanoma irresecable confirmado histológicamente en estadio III o estadio IV con los siguientes requisitos de elegibilidad adicionales:

      • Aberraciones genéticas del perfil molecular de tumores: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, cualquier amplificación de los genes NRAS, KRAS o HRAS. Para las mutaciones de NF1, se inscribirán sujetos con mutaciones de NF1 con pérdida de función y sin ninguna mutación de BRAFV600.
      • Enfermedad refractaria documentada a al menos un inhibidor de PD1/PD-L1, definida como progresión de la enfermedad después de al menos dos infusiones del mismo fármaco.
      • Los pacientes deben haber recibido previamente tratamiento con ipilimumab.
      • Los sujetos con melanoma con mutación en RAS y mutación en NF1 (sin mutaciones BRAFV600 concurrentes) que no hayan tomado inhibidores de puntos de control inmunitarios anteriores podrán recibirlos si no son elegibles para recibir inhibidores de puntos de control inmunitarios previos debido a la necesidad de inmunosupresión.
5. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) según RECIST v1.1 para cohortes de aumento de dosis; enfermedad medible según RECIST v1.1 requerida para la cohorte de expansión
6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
7. Recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del último tratamiento contra el cáncer (aparte de la alopecia) a ≤Grado 1 o al valor inicial. Los pacientes con neuropatía inicial de ≤ grado 2 son elegibles para la inscripción.

8. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al día -6 de ulixertinib

   Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 /mm3 Plaquetas ≥ 100 000/mm3 Creatinina ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN; si afectación tumoral del hígado ≤ 5 x LSN

   *Nota: Se permiten hematología y otros parámetros de laboratorio que sean ≤ grado 2 pero que aún cumplan con los criterios para ingresar al estudio. Además, los cambios en los parámetros de laboratorio durante el estudio no deben considerarse eventos adversos a menos que cumplan con los criterios de modificación de la dosis del medicamento del estudio descritos en el protocolo y/o empeoren desde el inicio durante la terapia.

9. Función cardíaca adecuada; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % evaluada mediante ultrasonido/ecocardiografía (ECHO); intervalo QT corregido (QTc) <470ms

110. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al día -6 de ulixertinib. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos

11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual* o utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir un dispositivo intrauterino (DIU), vasectomía de la pareja masculina de una mujer, varilla anticonceptiva implantada en la piel, O el uso de dos de los siguientes: diafragma con espermicida (no se puede usar junto con un capuchón cervical/ espermicida), capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas), esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas), condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos), anticonceptivo hormonal.] *La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio según el juicio del investigador o la persona designada por el protocolo.

13. Disposición a proporcionar tejido de archivo (si está disponible) y consentimiento para el pretratamiento obligatorio y la biopsia durante el tratamiento según lo considere seguro el médico tratante (solo cohorte de expansión) solo con fines de investigación.

Criterio de exclusión:

1. Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio)
2. Tratamiento con cualquier terapia dirigida contra el cáncer (quimioterapia, terapia hormonal, biológica, radiación o inmunoterapia, etc.) o fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del día -6 de ulixertinib
3. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR).
4. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día -6 de ulixertinib
5. No está dispuesto a evitar la toronja, los jugos de toronja, los híbridos de toronja, las naranjas, las toronjas y las frutas cítricas exóticas desde los 7 días previos al día -6 de ulixertinib y durante todo el estudio debido a la interacción potencial de CYP3A4 con los medicamentos del estudio.
6. Ingesta de cualquier preparación o medicamento a base de hierbas (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan y el ginkgo biloba) y suplementos dietéticos dentro de los 7 días anteriores al día -6 de ulixertinib debido a la posible interacción de CYP3A4 con los medicamentos del estudio
7. No puede o no quiere interrumpir el uso de cualquier fármaco que se sabe que es un inhibidor potente de CYP3A4, CYP1A2 o CYP2D6 o un inductor potente de CYP3A4 (los inductores e inhibidores prohibidos deben suspenderse en las 2 semanas anteriores al día -6 de ulixertinib; consulte la sección 10.3 del Apéndice C )
8. No puede o no quiere interrumpir el uso de cualquier fármaco que se sepa que es un sustrato sensible de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho según lo definido en el protocolo.
9. Las metástasis en el sistema nervioso central solo se permiten para los pacientes que se inscriben en la cohorte de melanoma con mutación en RAS resistente al inhibidor de PD1 siempre que (1) no haya enfermedad leptomeníngea presente, (2) la enfermedad intracraneal esté controlada por terapias locales previas (craneotomía, radiocirugía estereotáctica, cirugía completa). irradiación cerebral), como lo demuestra la resonancia magnética cerebral 4 semanas después del tratamiento que indica que no hay una nueva enfermedad intracraneal, y (3) se proporciona una dosis estable o decreciente de esteroides al paciente con ≤ 20 mg de prednisona o su equivalente diariamente.
10. Cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que aumentaría el riesgo de participar en el estudio (según el criterio del investigador)
11. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
12. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el paciente no ha tenido la enfermedad durante al menos cinco años
13. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede afectar significativamente la absorción (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, vómitos o diarrea no controlados)
14. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
15. Pacientes con enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento con corticoides sistémicos.