Ulixertinib/Palbociclib chez les patients atteints de tumeurs pancréatiques avancées et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement (pas de limite d'âge supérieure)
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Admissibilité de la tumeur :

   1. Cohortes d'escalade de dose : tumeur solide avancée confirmée histologiquement réfractaire au traitement de référence ou pour laquelle il n'existe pas de norme de soins acceptée
   2. Cohorte d'expansion (au RP2D) : patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique ou d'un mélanome malin ayant reçu au moins une ligne de traitement dans le contexte métastatique

   3. Cohorte d'expansion (au RP2D) pour le mélanome de stade III ou de stade IV non résécable confirmé histologiquement avec les conditions d'éligibilité supplémentaires suivantes :

      • Profilage moléculaire des tumeurs, aberrations génétiques : NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, toute amplification des gènes NRAS, KRAS ou HRAS. Pour les mutations NF1, les sujets présentant des mutations NF1 avec perte de fonction et sans aucune mutation BRAFV600 seront inscrits.
      • Maladie documentée réfractaire à au moins un inhibiteur de PD1/PD-L1, définie comme une progression de la maladie après au moins deux perfusions du même médicament.
      • Les patients doivent avoir préalablement reçu un traitement par ipilimumab.
      • Les sujets atteints d'un mélanome mutant RAS et mutant NF1 (pas de mutations BRAFV600 simultanées) qui n'ont pas pris d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire antérieurs seront autorisés s'ils ne sont pas éligibles pour recevoir des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire antérieurs en raison de l'exigence d'une immunosuppression
5. Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) selon RECIST v1.1 pour les cohortes à dose croissante ; maladie mesurable selon RECIST v1.1 requise pour la cohorte d'expansion
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines
7. Récupéré de tous les effets toxiques aigus réversibles du dernier traitement anticancéreux (autre que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les patients atteints de neuropathie de base ≤ grade 2 sont éligibles pour l'inscription.

8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant le jour -6 de l'ulixertinib

   Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 Plaquettes ≥ 100 000/mm3 Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault Bilirubine ≤ 1,5 x LSN Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ; si atteinte tumorale du foie ≤ 5 x LSN

   *Remarque : L'hématologie et d'autres paramètres de laboratoire qui sont ≤ grade 2 mais qui répondent toujours aux critères d'admission à l'étude sont autorisés. De plus, les modifications des paramètres de laboratoire au cours de l'étude ne doivent pas être considérées comme des événements indésirables à moins qu'elles ne répondent aux critères de modification de dose du médicament à l'étude décrits par le protocole et/ou qu'elles ne s'aggravent par rapport au départ pendant le traitement.

9. Fonction cardiaque adéquate ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % telle qu'évaluée par échographie/échocardiographie (ECHO) ; intervalle QT corrigé (QTc) <470ms

110. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le jour -6 de l'ulixertinib. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.

11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle* ou à utiliser des méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables peuvent comprendre un dispositif intra-utérin (DIU), la vasectomie du partenaire masculin d'un sujet féminin, un bâtonnet contraceptif implanté dans la peau, OU l'utilisation de deux des éléments suivants : diaphragme avec spermicide (ne peut pas être utilisé conjointement avec une cape cervicale/ spermicide), cape cervicale avec spermicide (femmes nullipares uniquement), éponge contraceptive (femmes nullipares uniquement), préservatif masculin ou préservatif féminin (ne peuvent pas être utilisés ensemble), contraceptif hormonal.] * L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

12. Le sujet est disposé et capable de se conformer aux procédures d'étude basées sur le jugement de l'investigateur ou de la personne désignée par le protocole.

13. Disposé à fournir des tissus d'archives (si disponibles) et à consentir à la biopsie obligatoire avant et pendant le traitement, jugée sûre par le médecin traitant (cohorte d'expansion uniquement) à des fins de recherche uniquement.

Critère d'exclusion:

1. Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude)
2. Traitement avec toute thérapie dirigée contre le cancer (chimiothérapie, hormonothérapie, biologique, radiothérapie ou immunothérapie, etc.) ou médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le jour -6 de l'ulixertinib
3. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR).
4. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le jour -6 de l'ulixertinib
5. Ne veut pas éviter le pamplemousse, les jus de pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les oranges, les pomelos et les agrumes exotiques à partir de 7 jours avant le jour -6 de l'ulixertinib et pendant toute la durée de l'étude en raison d'une interaction potentielle du CYP3A4 avec les médicaments à l'étude.
6. Prise de préparations à base de plantes ou de médicaments (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis et le ginkgo biloba) et de compléments alimentaires dans les 7 jours précédant le jour -6 de l'ulixertinib en raison d'une interaction potentielle du CYP3A4 avec les médicaments à l'étude
7. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de tout médicament connu pour être un inhibiteur puissant du CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2D6 ou un inducteur puissant du CYP3A4 (les inducteurs et inhibiteurs interdits doivent être arrêtés dans les 2 semaines précédant le jour -6 de l'ulixertinib ; voir la rubrique 10.3 Annexe C )
8. Incapable ou refusant d'interrompre l'utilisation de tout médicament connu pour être un substrat sensible du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit tel que défini dans le protocole.
9. Les métastases du système nerveux central ne sont autorisées que pour les patients inscrits dans la cohorte de mélanomes à mutation RAS réfractaire aux inhibiteurs de PD1 à condition que (1) aucune maladie leptoméningée ne soit présente, (2) la maladie intracrânienne soit contrôlée par des traitements locaux antérieurs (craniotomie, radiochirurgie stéréotaxique, irradiation cérébrale), comme en témoigne l'IRM cérébrale 4 semaines après le traitement indiquant l'absence de nouvelle maladie intracrânienne, et (3) une dose stable ou décroissante de stéroïdes est administrée au patient sous ≤ 20 mg de prednisone ou son équivalent quotidien.
10. Toute maladie médicale importante ou résultat de laboratoire anormal qui augmenterait le risque de participer à l'étude (selon le jugement de l'investigateur)
11. Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
12. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions incluent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou tout autre cancer pour lequel le patient n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans
13. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer considérablement l'absorption (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin (MICI), syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle, vomissements ou diarrhée incontrôlés)
14. Incapacité à avaler des médicaments oraux
15. Patients atteints de maladies auto-immunes nécessitant une corticothérapie systémique.