Ulixertinibe/Palbociclibe em Pacientes com Tumores Pancreáticos Avançados e Outros Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento (sem limite de idade superior)
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Elegibilidade do tumor:

   1. Coortes de escalonamento de dose: tumor sólido avançado histologicamente confirmado, refratário ao tratamento padrão ou para o qual não há padrão de tratamento aceito
   2. Coorte de expansão (em RP2D): câncer pancreático metastático ou pacientes com melanoma maligno que receberam pelo menos uma linha de terapia no cenário metastático

   3. Coorte de expansão (em RP2D) para melanoma irressecável de estágio III ou IV confirmado histologicamente com os seguintes requisitos adicionais de elegibilidade:

      • Aberrações genéticas de perfis moleculares de tumores: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, quaisquer amplificações dos genes NRAS, KRAS ou HRAS. Para mutações NF1, indivíduos com mutações NF1 de perda de função e sem mutações BRAFV600 serão inscritos.
      • Doença documentada refratária a pelo menos um inibidor de PD1/PD-L1, definida como progressão da doença após pelo menos duas infusões do mesmo medicamento.
      • Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com ipilimumabe.
      • Indivíduos com melanoma RAS-mutante e NF1 (sem mutações BRAFV600 concomitantes) que não tomaram inibidores de checkpoint imunológico anteriores serão permitidos se não forem elegíveis para receber inibidores de checkpoint imunológico anteriores devido à necessidade de imunossupressão
5. Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável) de acordo com RECIST v1.1 para coortes de aumento de dose; doença mensurável conforme RECIST v1.1 necessária para coorte de expansão
6. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
7. Recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do último tratamento anticâncer (exceto alopecia) para ≤ Grau 1 ou linha de base. Pacientes com neuropatia de base que é ≤ grau 2 são elegíveis para inscrição.

8. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os exames laboratoriais a serem obtidos dentro de 28 dias antes do dia -6 de ulixertinibe

   Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mm3 Plaquetas ≥ 100.000/mm3 Creatinina ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN; se envolvimento tumoral do fígado ≤ 5 x LSN

   *Observação: Hematologia e outros parâmetros laboratoriais que são ≤ grau 2, mas ainda atendem aos critérios para entrada no estudo, são permitidos. Além disso, alterações nos parâmetros laboratoriais durante o estudo não devem ser consideradas eventos adversos, a menos que atendam aos critérios para modificação(ões) de dose da medicação em estudo delineados pelo protocolo e/ou piorem desde o início durante a terapia.

9. Função cardíaca adequada; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >50% avaliada por ultrassonografia/ecocardiografia (ECO); intervalo QT corrigido (QTc) <470ms

110. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 3 dias anteriores ao dia -6 de ulixertinib. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos

11. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem estar dispostos a abster-se de atividade heterossexual* ou usar métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 120 dias após a descontinuação do tratamento. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​podem incluir um dispositivo intrauterino (DIU), vasectomia do parceiro masculino de uma mulher, haste anticoncepcional implantada na pele OU o uso de dois dos seguintes: diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/ espermicida), capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas), esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas), preservativo masculino ou feminino (não podem ser usados ​​juntos), anticoncepcional hormonal.] *A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

12. O sujeito deseja e é capaz de cumprir os procedimentos do estudo com base no julgamento do investigador ou responsável pelo protocolo.

13. Disposto a fornecer tecido de arquivo (se disponível) e consentir com pré-tratamento obrigatório e biópsia durante o tratamento, conforme considerado seguro pelo médico responsável (somente coorte de expansão) apenas para fins de pesquisa.

Critério de exclusão:

1. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo)
2. Tratamento com qualquer terapia direcionada ao câncer (quimioterapia, terapia hormonal, biológica, radiação ou imunoterapia, etc.) ou medicamento experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do dia -6 de ulixertinibe
3. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR).
4. Cirurgia de grande porte 28 dias antes do dia -6 de ulixertinibe
5. Não disposto a evitar toranja, sucos de toranja, híbridos de toranja, laranjas, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes do dia -6 de ulixertinibe e durante todo o estudo devido à potencial interação do CYP3A4 com os medicamentos do estudo.
6. Ingestão de quaisquer preparações à base de ervas ou medicamentos (incluindo, mas não limitado a, erva de São João e ginkgo biloba) e suplementos dietéticos dentro de 7 dias antes do dia -6 de ulixertinibe devido à potencial interação do CYP3A4 com os medicamentos do estudo
7. Incapaz ou sem vontade de descontinuar o uso de qualquer medicamento conhecido por ser um forte inibidor de CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2D6 ou forte indutor de CYP3A4 (indutores e inibidores proibidos devem ser descontinuados dentro de 2 semanas antes do dia -6 de ulixertinibe; consulte a seção 10.3 Apêndice C )
8. Incapaz ou sem vontade de descontinuar o uso de qualquer medicamento conhecido por ser um substrato sensível do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, conforme definido no protocolo.
9. As metástases do sistema nervoso central são permitidas apenas para pacientes inscritos na coorte de melanoma RAS refratário ao inibidor de PD1, desde que (1) nenhuma doença leptomeníngea esteja presente, (2) a doença intracraniana seja controlada por terapias locais anteriores (craniotomia, radiocirurgia estereotáxica, irradiação cerebral), conforme evidenciado por ressonância magnética cerebral 4 semanas após o tratamento, indicando nenhuma nova doença intracraniana e (3) dose estável ou decrescente de esteróides é fornecida ao paciente com ≤ 20 mg de prednisona ou seu equivalente diariamente.
10. Qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que aumentaria o risco de participação no estudo (com base no julgamento do investigador)
11. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
12. Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer cervical ou de bexiga in situ ou outro câncer para o qual o paciente está livre de doença há pelo menos cinco anos
13. Função GI prejudicada ou doença GI que pode prejudicar significativamente a absorção (por exemplo, doença inflamatória intestinal (DII), síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado, vômito descontrolado ou diarreia)
14. Incapacidade de engolir medicamentos orais
15. Pacientes com doenças autoimunes que requerem tratamento sistêmico com corticosteroides.