Ulixertinib/Palbociclib bij patiënten met vergevorderde pancreas- en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming (geen maximale leeftijdsgrens)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 2

4. Tumor geschiktheid:

   1. Dosisescalatiecohorten: histologisch bevestigde gevorderde solide tumor die refractair is voor de standaardbehandeling, of waarvoor geen geaccepteerde standaardbehandeling bestaat
   2. Uitbreidingscohort (bij RP2D): patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker of maligne melanoom die ten minste één therapielijn hebben gekregen in de gemetastaseerde setting

   3. Uitbreidingscohort (bij RP2D) voor histologisch bevestigd inoperabel melanoom van stadium III of stadium IV met de volgende aanvullende geschiktheidsvereisten:

      • Tumoren moleculaire profilering genetische afwijkingen: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, eventuele amplificaties van de NRAS-, KRAS- of HRAS-genen. Voor NF1-mutaties worden proefpersonen met functieverlies NF1-mutaties en zonder enige BRAFV600-mutaties ingeschreven.
      • Gedocumenteerde ziekte die ongevoelig is voor ten minste één PD1/PD-L1-remmer, gedefinieerd als ziekteprogressie na ten minste twee infusies van hetzelfde geneesmiddel.
      • Patiënten moeten eerder zijn behandeld met ipilimumab.
      • Proefpersonen met RAS-mutant en NF1-mutant (geen gelijktijdige BRAFV600-mutaties) melanoom die niet eerder immuuncheckpointremmers hebben gebruikt, worden toegelaten als ze niet in aanmerking komen voor eerdere immuuncheckpointremmers vanwege de noodzaak van immunosuppressie
5. Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte volgens RECIST v1.1 voor dosis-escalerende cohorten; meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 vereist voor uitbreidingscohort
6. Levensverwachting ≥ 12 weken
7. Hersteld van alle reversibele acute toxische effecten van de laatste antikankerbehandeling (anders dan alopecia) tot ≤Graad 1 of baseline. Patiënten met baseline neuropathie die ≤ graad 2 is, komen in aanmerking voor inschrijving.

8. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel; alle screeningslaboratoria binnen 28 dagen voorafgaand aan dag -6 van ulixertinib

   Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 /mm3 Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 Creatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule Bilirubine ≤ 1,5 x ULN Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN; als tumorbetrokkenheid van de lever ≤ 5 x ULN

   *Opmerking: Hematologie en andere laboratoriumparameters die ≤ graad 2 zijn, maar nog steeds voldoen aan de criteria voor deelname aan het onderzoek, zijn toegestaan. Bovendien mogen veranderingen in laboratoriumparameters tijdens de studie niet als bijwerkingen worden beschouwd, tenzij ze voldoen aan de criteria voor dosisaanpassing(en) van de studiemedicatie zoals beschreven in het protocol en/of verergeren ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens de therapie.

9. Adequate hartfunctie; linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >50% zoals beoordeeld met echografie/echocardiografie (ECHO); gecorrigeerd QT-interval (QTc) <470ms

110. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen vóór dag -6 van ulixertinib een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten* of effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na stopzetting van de behandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit een intra-uterien apparaat (IUD), vasectomie van de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon, anticonceptiestaafje geïmplanteerd in de huid OF gebruik van twee van de volgende: diafragma met zaaddodend middel (kan niet worden gebruikt in combinatie met pessarium/ zaaddodend middel), pessarium met zaaddodend middel (alleen nulliparae vrouwen), anticonceptiesponsje (alleen nulliparae vrouwen), mannencondoom of vrouwencondoom (kan niet samen worden gebruikt), hormonaal anticonceptiemiddel.] *Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

12. De proefpersoon is bereid en in staat om de onderzoeksprocedures na te leven op basis van het oordeel van de onderzoeker of de door het protocol aangewezen persoon.

13. Bereid om gearchiveerd weefsel te verstrekken (indien beschikbaar) en toestemming te geven voor verplichte voorbehandeling en biopsie tijdens de behandeling, zoals veilig geacht door de behandelend arts (uitsluitend uitbreidingscohort) voor onderzoeksdoeleinden.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder wordt behandeld tijdens het onderzoek)
2. Behandeling met een op kanker gerichte therapie (chemotherapie, hormonale therapie, biologische therapie, bestraling of immunotherapie, enz.) of een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan dag -6 van ulixertinib
3. Een voorgeschiedenis of actueel bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR).
4. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan dag -6 van ulixertinib
5. Niet bereid om grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, sinaasappels, pummelo's en exotische citrusvruchten te vermijden vanaf 7 dagen vóór dag -6 van ulixertinib en gedurende het hele onderzoek vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met de studiemedicatie.
6. Inname van kruidenpreparaten of medicijnen (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid en ginkgo biloba) en voedingssupplementen binnen 7 dagen voorafgaand aan dag -6 van ulixertinib vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met de studiemedicatie
7. Niet in staat of niet bereid om te stoppen met het gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een sterke remmer is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2D6 of een sterke inductor van CYP3A4 (verboden inductoren en remmers moeten binnen 2 weken vóór dag -6 van ulixertinib worden stopgezet; zie rubriek 10.3 Bijlage C )
8. Niet in staat of niet bereid om te stoppen met het gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een gevoelig CYP3A4-substraat is met een smalle therapeutische index zoals gedefinieerd in het protocol.
9. Metastasen van het centrale zenuwstelsel zijn alleen toegestaan ​​voor patiënten die deelnemen aan het PD1-remmer-refractaire RAS-gemuteerde melanoomcohort, op voorwaarde dat (1) er geen leptomeningeale ziekte aanwezig is, (2) intracraniale ziekte onder controle wordt gehouden door eerdere lokale therapieën (craniotomie, stereotactische radiochirurgie, hele hersenbestraling), zoals blijkt uit hersen-MRI 4 weken na de behandeling, wat aangeeft dat er geen nieuwe intracraniale ziekte is, en (3) een stabiele of afnemende dosis steroïden wordt aan de patiënt gegeven op ≤ 20 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
10. Elke belangrijke medische ziekte of abnormale laboratoriumbevinding die het risico van deelname aan het onderzoek zou verhogen (op basis van het oordeel van de onderzoeker)
11. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
12. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker, of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is
13. Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie aanzienlijk kan belemmeren (bijv. inflammatoire darmaandoening (IBD), malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm, ongecontroleerd braken of diarree)
14. Onvermogen om orale medicatie in te slikken
15. Patiënten met auto-immuunziekten die systemische behandeling met corticosteroïden vereisen.