Ulixertinib/Palbociclib előrehaladott hasnyálmirigy- és egyéb szilárd daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
2. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában (nincs felső korhatár)
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye ≤ 2

4. A daganat alkalmassága:

   1. Dóziseszkalációs kohorszok: Szövettanilag igazolt előrehaladott szolid tumor, amely nem reagál a standard ellátási terápiára, vagy amelyre nincs elfogadott standard ellátás
   2. Expanziós kohorsz (RP2D-nél): áttétes hasnyálmirigyrákban vagy rosszindulatú melanomában szenvedő betegek, akik legalább egy sor terápiát kaptak áttétes környezetben

   3. Expanziós kohorsz (RP2D-nél) szövettanilag igazolt, nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma esetén, a következő további alkalmassági követelményekkel:

      • A genetikai rendellenességeket molekuláris profilozó daganatok: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, az NRAS, KRAS vagy HRAS gének bármilyen amplifikációja. Az NF1-mutációk esetében a funkcióvesztést mutató NF1-mutációval rendelkező és BRAFV600-mutáció nélküli alanyokat vesznek fel.
      • A dokumentált betegség legalább egy PD1/PD-L1 gátlóval szemben rezisztens, mint a betegség progressziója ugyanazon gyógyszer legalább két infúzióját követően.
      • A betegeknek korábban ipilimumab-kezelésben kell részesülniük.
      • Azok a RAS-mutáns és NF1-mutáns (nincs egyidejű BRAFV600 mutáció) melanómában szenvedő alanyok, akik nem kaptak előzetesen immunellenőrzőpont-gátlót, akkor engedélyezettek, ha nem jogosultak előzetes immunellenőrzési pont-inhibitorok kapására az immunszuppresszió követelménye miatt.
5. Mérhető vagy nem mérhető (de értékelhető) betegség a RECIST v1.1 szerint dózisemelkedő kohorszokhoz; mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint a bővítési kohorszhoz szükséges
6. Várható élettartam ≥ 12 hét
7. A legutóbbi rákellenes kezelés (az alopecia kivételével) minden reverzibilis akut toxikus hatásából felépült ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤ 2. fokozatú kiindulási neuropathiában szenvedő betegek jogosultak a felvételre.

8. Az alábbi táblázatban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; az összes szűrőlaboratóriumot az ulixertinib -6. napot megelőző 28 napon belül meg kell szerezni

   Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 /mm3 Thrombocyta ≥ 100 000/mm3 Kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy számított kreatinin képlet/perc a Co.-G-Croft-clearance alapján 60 mcroackft. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ha a máj daganatos érintettsége ≤ 5 x ULN

   *Megjegyzés: A hematológiai és egyéb laboratóriumi paraméterek, amelyek ≤ 2. fokozatúak, de még mindig megfelelnek a vizsgálatba való belépés kritériumainak, megengedettek. Ezenkívül a laboratóriumi paraméterekben a vizsgálat során bekövetkezett változások nem tekinthetők nemkívánatos eseményeknek, kivéve, ha megfelelnek a vizsgálati gyógyszer dózismódosítására vonatkozó, a protokollban meghatározott kritériumoknak, és/vagy nem romlanak a kiindulási értékhez képest a terápia során.

9. Megfelelő szívműködés; bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >50%, ultrahanggal/echokardiográfiával (ECHO) meghatározva; korrigált QT intervallum (QTc) <470 ms

110. A fogamzóképes korú nőknél az ulixertinib -6. napot megelőző 3 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték lekötésen vagy kétoldali petefészekeltávolításon estek át) vagy természetesen legalább 12 egymást követő hónapig posztmenopauzában vannak.

11. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől* vagy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak a beleegyezésüktől a kezelés abbahagyását követő 120 napig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek tartalmazhatnak méhen belüli eszközt (IUD), női alany férfi partnerének vazektómiáját, bőrbe ültetett fogamzásgátló rúd, VAGY az alábbiak közül kettőt: rekeszizom spermiciddel (nem használható méhnyakvédő sapkával/ spermicid), méhnyak sapka spermiciddel (csak nem szült nők), fogamzásgátló szivacs (csak nem szült nők), férfi óvszer vagy női óvszer (együtt nem használható), hormonális fogamzásgátló.] *Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

12. Az alany hajlandó és képes betartani a vizsgálati eljárásokat a vizsgáló vagy a vizsgálati terv kijelöltjének megítélése alapján.

13. Hajlandó átadni archív szövetet (ha rendelkezésre áll), és beleegyezik a kezelőorvos által biztonságosnak ítélt kötelező előkezelésbe és kezelés közbeni biopsziába (csak a bővítési kohorsz), kizárólag kutatási célokra.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi használatra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik)
2. Bármilyen rákellenes terápia (kemoterápia, hormonterápia, biológiai, sugár- vagy immunterápia stb.) vagy vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés az ulixertinib -6. napja előtt 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb)
3. Retinavéna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata.
4. Nagy műtét az ulixertinib -6. napot megelőző 28 napon belül
5. Nem hajlandó elkerülni a grapefruitot, a grapefruitleveket, a grapefruit hibrideket, a narancsot, a pummelókat és az egzotikus citrusféléket az ulixertinib 6. napját megelőző 7. naptól és a teljes vizsgálat alatt a vizsgálati gyógyszerekkel való lehetséges CYP3A4 kölcsönhatás miatt.
6. Bármilyen növényi készítmény vagy gyógyszer (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet és a ginkgo bilobát) és étrend-kiegészítők bevitele az ulixertinib -6. napja előtt 7 napon belül a vizsgálati gyógyszerekkel való lehetséges CYP3A4 kölcsönhatás miatt
7. Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a CYP3A4, CYP1A2 vagy CYP2D6 erős inhibitoraként vagy a CYP3A4 erős indukálójaként ismert gyógyszer használatát (a tiltott induktorok és inhibitorok alkalmazását az ulixertinib -6. napja előtt 2 héten belül fel kell függeszteni; lásd a 10.3 pontot, C függelék )
8. Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a protokollban meghatározott szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A4 szubsztrátként ismert gyógyszer használatát.
9. A központi idegrendszeri áttétek csak a PD1-inhibitorra refrakter RAS-mutált melanoma kohorszba beíratott betegeknél engedélyezettek, feltéve, hogy (1) nincs leptomeningealis betegség, (2) az intracranialis betegséget korábbi helyi terápiák (craniotomia, sztereotaxiás sugársebészet, egész) kontrollálják. agyi besugárzás), amint azt az agy MRI 4 héttel a kezelés után igazolja, ami azt jelzi, hogy nincs új koponyaűri betegség, és (3) a betegnek stabil vagy csökkenő dózisú szteroidokat biztosítanak ≤ 20 mg prednizon vagy ennek megfelelő napi adagban.
10. Bármilyen fontos egészségügyi betegség vagy kóros laboratóriumi lelet, amely növeli a vizsgálatban való részvétel kockázatát (a vizsgáló megítélése alapján)
11. Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
12. Ismert további rosszindulatú daganata, amely aktív és/vagy progresszív, kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, az in situ méhnyak- vagy húgyhólyagrák, vagy más olyan rák, amelytől a beteg legalább öt éve betegségmentes
13. Károsodott GI-funkció vagy GI-betegség, amely jelentősen ronthatja a felszívódást (pl. gyulladásos bélbetegség (IBD), felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció, ellenőrizetlen hányás vagy hasmenés)
14. Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
15. Szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő autoimmun betegségekben szenvedő betegek.