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Kasai 门肠吻合术后胆道闭锁中的 N-乙酰半胱氨酸

2024年3月23日 更新者：Sanjiv Harpavat、Baylor College of Medicine

Kasai 门肠吻合术后胆道闭锁中 N-乙酰半胱氨酸的 2 期试验

胆道闭锁 (BA) 是一种破坏性的婴儿期肝病，其特征是胆管阻塞导致肝纤维化、肝硬化，并且在大多数情况下最终需要移植。 BA 用 Kasai 门肠造口术 (KP) 治疗。 KPs 可以实现胆汁引流并改善结果。 然而，即使有“良好胆汁流量”的标准证据，胆汁流量也很少完全正常化，肝病仍在继续发展。

在这项研究中，研究人员测试了静脉注射 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 是否可以改善 KP 后的胆汁流量。 基本原理是 NAC 导致谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽是胆汁流动的强大刺激物。 主要目的是确定 NAC 是否在 KP 后 24 周内使总血清胆汁酸 (TSBA) 浓度正常化。 实现正常的 TSBAs 在当前的护理标准中并不常见，并且预计与更好的长期结果相关。 次要目标是描述 BA 中通常遵循的其他参数如何随着 NAC 治疗而变化，以及报告在治疗过程中和出生后头两年发生的不良事件。 本研究遵循“minimax”2 期临床试验设计。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

胆道闭锁 (BA) 是一种以肝外胆管纤维化闭塞为特征的疾病，导致胆汁流量受损（Sokol 等人，2007 年）。 BA 用 Kasai 门肠造口术 (KP) 进行治疗，该手术将肝脏直接连接到肠道，以试图缓解胆汁回流并促进胆汁流动。 KP 取得了不同程度的成功。 KP 有时会使胆汁流量正常化并阻止疾病进展（Jimenez-Rivera 等人，2013 年）。 然而，更常见的是，KP 后胆汁流量从未完全正常化。 这可以通过血清总胆红素 (TB) 或结合胆红素 (Bc) 浓度升高来检测，或者当 TB 和 Bc 正常时，血清总胆汁酸 (TSBA) 浓度升高（Bezerra 等人，2014 年；Shneider 等人，2014 年）。 , 2015 年；Venkat 等人，2014 年）。 血流受损会导致纤维化、肝硬化，最终需要进行肝移植。 鉴于这些不平衡的结果，迫切需要治疗来提高 KP 的成功率。

研究人员假设 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 将改善 KP 后的结果，因为 NAC 是强大的利胆分子谷胱甘肽的前体（Ballatori 和 Truong，1989、1992；Ballatori 等人，1986、1989）。 该假设假设更好的胆汁流动会导致更好的结果。 之前的报告支持这一点，证明良好的胆汁流量与 BA 的疾病进展较慢相关。 例如，最近的一项研究表明，KP 后胆汁流动良好的婴儿在出生后的头两年内出现发育迟缓、腹水、低白蛋白血症或凝血病的可能性显着降低（Shneider 等人，2015 年）。 此外，这些婴儿在同一时期的无移植存活率明显更高。 在这项研究中，结核病

NAC 具有许多特性，使其成为特别有吸引力的潜在治疗剂。 首先，谷胱甘肽在胆管腔中产生渗透梯度，驱动人类总胆汁流量的三分之一（其他驱动因素是胆汁酸和促胰液素/碳酸氢盐）（Ballatori 和 Truong，1989 年，1992 年，Ballatori 等人，1986 年） , 1989). 其次，NAC 是食品和药物管理局批准的治疗新生儿和儿童另一种严重肝脏疾病（对乙酰氨基酚过量）的疗法。 它还被用于新生儿的其他肝脏和非肝脏适应症，很少有不良事件报告（Ahola 等人，2003 年；Flynn 等人，2003 年；Jenkins 等人，2016 年；Kortsalioudaki 等人，2008 年； Mager 等人，2008 年；Soghier 和 Brion，2006 年；Squires 等人，2013 年；Wiest 等人，2014 年）。 第三，谷胱甘肽是一种抗氧化剂，可以清除导致肝硬化的自由基。 临床前研究也很有希望，谷胱甘肽的强利胆特性在大鼠流动研究中得到了最好的证实，而 NAC 的保肝作用在拯救不同的胆汁淤积小鼠模型中得到了证实（Ballatori 等人，1986 年；Galicia-Moreno 等人，2009 年，2012 年；Tahan 等人）等人，2007 年）。

为了检验假设，研究人员将连续 7 天静脉注射 NAC，并确定在 KP 后 24 周内具有正常 TSBAs (0-10 umol/L) 的受试者数量。 此外，将在生命的头两年描述 BA 进展的标志，例如实验室结果异常、发育迟缓和与慢性肝病相关的并发症的发生。 最后，将记录 NAC 输注期间和输注完成后 21 天内发生的所有不良事件。 该研究采用两阶段“minimax”2 期临床试验设计，该设计常用于肿瘤学试验，以确定特定疗法是否具有足够的活性以保证进行更大规模的 3 期试验（Simon，1989）。 与其他设计相比，两阶段“minimax”设计具有两个明显的优势：(i) 如果药物无效则提前终止； (ii) 样本量小，因为使用的是历史对照而不是单独的控制臂。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

13

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Texas Children's Hospital and Baylor College of Medicine

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1秒 至 2个月 (孩子)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. KP 时年龄小于或等于 90 天（执行 KP 的标准年龄范围）
  2. 通过术中胆管造影术做出的 BA 诊断和在得克萨斯医学中心校区得克萨斯儿童医院进行的 KP
  3. 法定监护人在了解研究的风险和研究性质后签署同意书

排除标准：

  1. 失代偿性肝病（INR >1.3，尽管注射了维生素 K）
  2. 因任何原因未进行 KP（即术中胆管造影正常，或术中发现肝脏病变严重而无法进行 KP）
  3. 活动性呼吸道感染
  4. 肾功能损害，定义为 eGFR < 60 mL/min/1.73m2 或肌酐清除率 < 60 毫升/分钟
  5. 存在严重并发疾病，例如肺部（即支气管肺发育不良）、神经系统、心血管、代谢、内分泌和肾脏疾病，这些疾病可能是先天性或后天性的，会干扰研究的进行和结果

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：N-乙酰半胱氨酸治疗
将接受连续静脉内 NAC 治疗（6.25 毫克/公斤/小时的 10 毫克/毫升溶液，或 0.625 毫升/公斤/小时，给予 150 毫克/公斤/天），在 KP 完成后 24 小时内开始并持续一段时间总共7天
药品：N-乙酰半胱氨酸
静脉内 NAC 治疗（6.25 mg/kg/小时的 10 mg/ml 溶液，或 0.625 ml/kg/小时，给予 150 mg/kg/天），在 KP 完成后 24 小时内开始并持续总共 7天

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
葛西门肠造口术 (KP) 24 周内血清总胆汁酸低于或等于 10 *U*Mol/L 的胆道闭锁 (BA) 患者数量
大体时间：KP后24周内
根据历史控制，预期参与者约为 5%（有关历史控制的摘要，请参阅协议）；数字越大结果越好
KP后24周内

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
KP 后 3 天和 7 天（治疗期间）天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 倍数和结合胆红素 (Bc) 变化高于基线
大体时间：KP 后 3 天与基线（KP 之前）相比； KP 后 7 天与基线（KP 前）相比
相对于基线的倍数变化（比率）；倍数变化 <1 是更好的结果。
KP 后 3 天与基线（KP 之前）相比； KP 后 7 天与基线（KP 前）相比
生命最初 2 年内经历哨兵事件的患者数量
大体时间：生命的头两年
事件包括鼻胃管 (NG) 喂养或开始全父母营养 (TPN)、脾肿大（基于超声检查结果）、血小板减少症（血小板 <150,000/mm3）、腹水（需要利尿剂来积聚液体时记录）、胃肠道出血（记录有静脉曲张）通过内窥镜检查）、门脉高压（以下之一：腹水，或脾肿大和血小板减少症的组合），以及肝移植或死亡；单位是患者数量，数字越高，结果越差。
生命的头两年
出现可能与 NAC 相关的不良事件的患者数量，包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、心动过速、低血压、呕吐、水肿、过敏反应和静脉导管问题
大体时间：KP后四个星期内
单位是患者数量，数字越大结果越差
KP后四个星期内

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Baylor College of Medicine

调查人员

  • 首席研究员：Sanjiv Harpavat, MD. PhD、Baylor College of Medicine

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年5月18日

初级完成 (实际的)

2022年10月31日

研究完成 (实际的)

2024年3月23日

研究注册日期

首次提交

2018年4月4日

首先提交符合 QC 标准的

2018年4月9日

首次发布 (实际的)

2018年4月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月23日

最后验证

2024年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • H-40962
  • 135796 (其他标识符：FDA IND Identifier)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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