N-Acetylcystein bei Gallenatresie nach Kasai Portoenterostomie

Die Gallenatresie (BA) ist eine Krankheit, die durch eine Fibro-Obliteration der extrahepatischen Gallenwege gekennzeichnet ist, was zu einer Beeinträchtigung des Gallenflusses führt (Sokol et al., 2007). BA wird mit der Kasai-Portoenterostomie (KP) behandelt, einer Operation, bei der die Leber direkt mit dem Darm verbunden wird, um den Gallenstau zu lindern und den Gallenfluss zu fördern. KPs haben variablen Erfolg. KPs normalisieren gelegentlich den Gallenfluss und stoppen das Fortschreiten der Krankheit (Jimenez-Rivera et al., 2013). Häufiger jedoch normalisiert sich der Gallenfluss nach KP nie vollständig. Dies kann durch erhöhte Serumkonzentrationen von Gesamtbilirubin (TB) oder konjugiertem Bilirubin (Bc) oder, wenn TB und Bc normal sind, durch erhöhte Konzentrationen von Gesamtgallensäuren (TSBA) im Serum nachgewiesen werden (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). Ein beeinträchtigter Blutfluss führt zu Fibrose, Zirrhose und eventueller Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Angesichts dieser uneinheitlichen Ergebnisse sind Therapien dringend erforderlich, um den Erfolg der KP zu steigern.

Die Forscher vermuten, dass N-Acetylcystein (NAC) die Ergebnisse nach KP verbessert, da NAC ein Vorläufer für das starke choleretische Molekül Glutathion ist (Ballatori und Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). Die Hypothese geht davon aus, dass ein besserer Gallenfluss zu besseren Ergebnissen führt. Dies wird durch frühere Berichte unterstützt, die zeigen, dass ein guter Gallenfluss mit einem langsameren Fortschreiten der Erkrankung bei BA korreliert. Beispielsweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass Säuglinge mit gutem Gallenfluss nach KP in den ersten beiden Lebensjahren mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit Gedeihstörungen, Aszites, Hypoalbuminämie oder Koagulopathie entwickeln (Shneider et al., 2015). Darüber hinaus hatten diese Säuglinge im gleichen Zeitraum ein signifikant höheres transplantationsfreies Überleben. In dieser Studie, TB

NAC hat eine Reihe von Eigenschaften, die es zu einem besonders attraktiven potentiellen Therapeutikum machen. Erstens erzeugt Glutathion einen osmotischen Gradienten im Lumen des Gallengangs, der ein Drittel des gesamten Gallenflusses beim Menschen antreibt (die anderen Treiber sind Gallensäuren und Sekretin/Bikarbonat) (Ballatori und Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). Zweitens ist NAC eine von der Food and Drug Administration zugelassene Therapie für eine weitere schwere Lebererkrankung bei Neugeborenen und Kindern (Acetaminophen-Überdosis). Es wurde auch für andere Leber- und Nicht-Leber-Indikationen bei Neugeborenen verwendet, mit wenigen berichteten unerwünschten Ereignissen (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier und Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). Drittens ist Glutathion ein Antioxidans, das die freien Radikale abfangen könnte, die zur Zirrhose beitragen. Präklinische Studien sind ebenfalls vielversprechend, wobei die starken choleretischen Eigenschaften von Glutathion am besten in Rattenflussstudien nachgewiesen wurden und die hepatoprotektiven Wirkungen von NAC bei der Rettung verschiedener Cholestase-Mausmodelle dokumentiert wurden (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et a., 2007).

Um die Hypothesen zu testen, werden die Forscher sieben Tage lang kontinuierlich intravenöses NAC verabreichen und die Anzahl der Probanden mit normalen TSBAs (0-10 umol/l) innerhalb von 24 Wochen nach KP bestimmen. Darüber hinaus werden Marker der BA-Progression, wie auffällige Laborergebnisse, Gedeihstörungen und das Auftreten von Komplikationen im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen, über die ersten zwei Lebensjahre beschrieben. Schließlich werden alle unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet, die während der NAC-Infusion und in den 21 Tagen nach ihrer Beendigung auftreten. Die Studie verwendet das zweistufige „Minimax“-Design für klinische Studien der Phase 2, ein Design, das üblicherweise in onkologischen Studien verwendet wird, um festzustellen, ob eine bestimmte Therapie ausreichend wirksam ist, um eine größere Phase-3-Studie zu rechtfertigen (Simon, 1989). Das zweistufige "Minimax"-Design bietet im Vergleich zu anderen Designs zwei deutliche Vorteile: (i) vorzeitige Beendigung, wenn das Medikament nicht wirksam ist; und (ii) kleine Stichprobengrößen, da historische Kontrollen statt eines separaten Kontrollarms verwendet werden.