N-acetilcisteína en atresia de vías biliares tras portoenterostomía de Kasai

La atresia biliar (BA) es una enfermedad caracterizada por la fibroobliteración de los conductos biliares extrahepáticos que conducen a un flujo biliar deficiente (Sokol et al., 2007). BA se trata con la portoenterostomía de Kasai (KP), una operación que conecta el hígado directamente con el intestino en un intento de aliviar la acumulación de bilis y promover el flujo de bilis. Los KP tienen un éxito variable. Los KP ocasionalmente normalizan el flujo de bilis y detienen la progresión de la enfermedad (Jimenez-Rivera et al., 2013). Sin embargo, más comúnmente, el flujo de bilis nunca se normaliza por completo después de KP. Esto se puede detectar por concentraciones séricas elevadas de bilirrubina total (TB) o bilirrubina conjugada (Bc) o, cuando TB y Bc son normales, concentraciones elevadas de ácidos biliares séricos totales (TSBA) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). La alteración del flujo conduce a fibrosis, cirrosis y, en última instancia, a la necesidad de un trasplante de hígado. Dados estos resultados desiguales, se necesitan terapias con urgencia para mejorar el éxito de la KP.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la N-acetilcisteína (NAC) mejorará los resultados después de KP, porque NAC es un precursor de la poderosa molécula colerética glutatión (Ballatori y Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). La hipótesis asume que un mejor flujo de bilis conducirá a mejores resultados. Esto está respaldado por informes anteriores que demuestran que un buen flujo de bilis se correlaciona con una progresión más lenta de la enfermedad en BA. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que los bebés con buen flujo de bilis después de KP tenían significativamente menos probabilidades de desarrollar retraso del crecimiento, ascitis, hipoalbuminemia o coagulopatía en los dos primeros años de vida (Shneider et al., 2015). Además, estos bebés tuvieron una supervivencia sin trasplante significativamente mayor en el mismo período de tiempo. En este estudio, la tuberculosis

La NAC tiene una serie de propiedades que la convierten en un agente terapéutico potencial especialmente atractivo. Primero, el glutatión crea un gradiente osmótico en la luz del conducto biliar que impulsa un tercio del flujo total de bilis en humanos (los otros impulsores son los ácidos biliares y la secretina/bicarbonato) (Ballatori y Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986). , 1989). En segundo lugar, la NAC es una terapia aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos para otra afección hepática grave en recién nacidos y niños (sobredosis de paracetamol). También se ha utilizado para otras indicaciones hepáticas y no hepáticas en recién nacidos, con pocos eventos adversos informados (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier y Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). En tercer lugar, el glutatión es un antioxidante que podría eliminar los radicales libres que contribuyen a la cirrosis. Los estudios preclínicos también son prometedores, con las fuertes propiedades coleréticas del glutatión mejor establecidas en estudios de flujo en ratas y los efectos hepatoprotectores de la NAC documentados en el rescate de diferentes modelos de colestasis en ratones (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al. al., 2007).

Para probar las hipótesis, los investigadores administrarán NAC por vía intravenosa de forma continua durante siete días y determinarán el número de sujetos con TSBA normales (0-10 umol/L) dentro de las 24 semanas de KP. Además, se describirán los marcadores de progresión de BA, como resultados de laboratorio anormales, retraso en el crecimiento y aparición de complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática crónica, durante los dos primeros años de vida. Finalmente, se registrarán todos los eventos adversos ocurridos durante la infusión de NAC y en los 21 días posteriores a su finalización. El estudio emplea el diseño de ensayo clínico de fase 2 "minimax" de dos etapas, un diseño comúnmente utilizado en ensayos oncológicos para determinar si una terapia en particular tiene suficiente actividad para justificar un ensayo de fase 3 más grande (Simon, 1989). El diseño "minimax" de dos etapas ofrece dos ventajas distintas en comparación con otros diseños: (i) terminación temprana si el fármaco no es eficaz; y (ii) tamaños de muestra pequeños, porque se usan controles históricos en lugar de un brazo de control separado.