N-Acetylcystein v biliární atrézii po Kasai Portoenterostomii

Biliární atrézie (BA) je onemocnění charakterizované fibro-obliterací extrahepatálních žlučovodů vedoucí k poruše toku žluči (Sokol et al., 2007). BA se léčí Kasaiovou portoenterostomií (KP), operací, která spojuje játra přímo se střevem ve snaze uvolnit zálohu žluči a podpořit tok žluči. KP mají proměnlivou úspěšnost. KP občas normalizují tok žluči a zastavují progresi onemocnění (Jimenez-Rivera et al., 2013). Častěji se však tok žluči po KP nikdy zcela nenormalizuje. To lze detekovat zvýšenými koncentracemi celkového bilirubinu (TB) nebo konjugovaného bilirubinu (Bc) v ​​séru nebo, když jsou TB a Bc normální, zvýšenými koncentracemi celkových žlučových kyselin v séru (TSBA) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat a kol., 2014). Zhoršený průtok vede k fibróze, cirhóze a případné potřebě transplantace jater. Vzhledem k těmto nerovnoměrným výsledkům jsou terapie naléhavě potřebné ke zvýšení úspěchu KP.

Výzkumníci předpokládají, že N-acetylcystein (NAC) zlepší výsledky po KP, protože NAC je prekurzorem silné choleretické molekuly glutathionu (Ballatori a Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). Hypotéza předpokládá, že lepší tok žluči povede k lepším výsledkům. To je podpořeno předchozími zprávami, které prokazují, že dobrý tok žluči koreluje s pomalejší progresí onemocnění u BA. Například nedávná studie ukázala, že u kojenců s dobrým odtokem žluči po KP byla v prvních dvou letech života významně nižší pravděpodobnost rozvoje neprospívání, ascitu, hypoalbuminémie nebo koagulopatie (Shneider et al., 2015). Kromě toho měli tito kojenci významně vyšší přežití bez transplantace ve stejném časovém období. V této studii TB

NAC má řadu vlastností, které z něj činí obzvláště atraktivní potenciální terapeutické činidlo. Za prvé, glutathion vytváří osmotický gradient v lumen žlučovodu, který řídí jednu třetinu celkového toku žluči u lidí (dalšími hnacími silami jsou žlučové kyseliny a sekretin/bikarbonát) (Ballatori a Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). Za druhé, NAC je léčba schválená Úřadem pro potraviny a léčiva pro další závažné onemocnění jater u novorozenců a dětí (předávkování acetaminofenem). Byl také použit pro jiné jaterní a nejaterní indikace u novorozenců, s několika hlášenými nežádoucími účinky (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager a kol., 2008; Soghier a Brion, 2006; Squires a kol., 2013; Wiest a kol., 2014). Za třetí, glutathion je antioxidant, který by mohl zachycovat volné radikály přispívající k cirhóze. Slibné jsou také předklinické studie, přičemž silné choleretické vlastnosti glutathionu se nejlépe prokázaly ve studiích průtoku u potkanů ​​a hepatoprotektivní účinky NAC dokumentované při záchraně různých myších modelů cholestázy (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan al., 2007).

Pro testování hypotéz budou vyšetřovatelé podávat intravenózní NAC nepřetržitě po dobu sedmi dnů a určit počet subjektů s normálními TSBA (0-10 umol/l) během 24 týdnů KP. Kromě toho budou během prvních dvou let života popsány markery progrese BA, jako jsou abnormální laboratorní výsledky, neprospívání a výskyt komplikací souvisejících s chronickým onemocněním jater. Nakonec budou zaznamenány všechny nežádoucí příhody, ke kterým došlo během infuze NAC a 21 dnů po jejím dokončení. Studie využívá dvoufázový „minimax“ design klinické studie fáze 2, návrh běžně používaný v onkologických studiích k určení, zda konkrétní terapie má dostatečnou aktivitu, aby zaručila větší studii fáze 3 (Simon, 1989). Dvoustupňový design "minimax" nabízí dvě zřetelné výhody ve srovnání s jinými návrhy: (i) předčasné ukončení, pokud lék není účinný; a (ii) malé velikosti vzorků, protože se používají spíše historické kontroly než samostatné kontrolní rameno.