N-acetylcystein i biliär atresi efter Kasai Portoenterostomy

Biliär atresi (BA) är en sjukdom som kännetecknas av fibro-obliteration av extrahepatiska gallgångar som leder till försämrat gallflöde (Sokol et al., 2007). BA behandlas med Kasai portoenterostomi (KP), en operation som ansluter levern direkt till tarmen i ett försök att lindra gallbackup och främja gallflödet. KP har varierande framgång. KPs normaliserar ibland gallflödet och stoppar sjukdomsprogression (Jimenez-Rivera et al., 2013). Vanligare är dock att gallflödet aldrig normaliseras helt efter KP. Detta kan detekteras genom förhöjda totala bilirubin (TB) eller konjugerat bilirubin (Bc) serumkoncentrationer, eller, när TB och Bc är normala, förhöjda totala serum gallsyror (TSBA) koncentrationer (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). Försämrat flöde leder till fibros, cirros och eventuellt behov av levertransplantation. Med tanke på dessa ojämna resultat behövs terapier akut för att förbättra KP:s framgång.

Utredarna antar att N-acetylcystein (NAC) kommer att förbättra resultaten efter KP, eftersom NAC är en föregångare till den kraftfulla koleretiska molekylen glutation (Ballatori och Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). Hypotesen antar att bättre gallflöde kommer att leda till bättre resultat. Detta stöds av tidigare rapporter som visar att bra gallflöde korrelerar med långsammare sjukdomsprogression i BA. Till exempel visade en nyligen genomförd studie att spädbarn med bra gallflöde efter KP var signifikant mindre benägna att utveckla misslyckande att trivas, ascites, hypoalbuminemi eller koagulopati under de första två levnadsåren (Shneider et al., 2015). Dessutom hade dessa spädbarn signifikant högre transplantationsfri överlevnad under samma tidsperiod. I denna studie, TB

NAC har ett antal egenskaper som gör det till ett särskilt attraktivt potentiellt terapeutiskt medel. För det första skapar glutation en osmotisk gradient i gallgångens lumen som driver en tredjedel av det totala gallflödet hos människor (de andra drivkrafterna är gallsyror och sekretin/bikarbonat) (Ballatori och Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 1989). För det andra är NAC en Food and Drug Administration-godkänd behandling för ett annat allvarligt levertillstånd hos nyfödda och barn (överdosering av paracetamol). Det har också använts för andra lever- och icke-leverindikationer hos nyfödda, med få rapporterade biverkningar (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier och Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). För det tredje är glutation en antioxidant, som kan avlägsna de fria radikalerna som bidrar till cirros. Prekliniska studier är också lovande, med glutations starka koleretiska egenskaper bäst etablerade i råttflödesstudier och NAC:s leverskyddande effekter dokumenterade för att rädda olika musmodeller av kolestas (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, Tahan et al., 2009, 2012). al., 2007).

För att testa hypoteserna kommer utredarna att administrera intravenös NAC kontinuerligt i sju dagar och bestämma antalet försökspersoner med normala TSBA (0-10 umol/L) inom 24 veckor efter KP. Dessutom kommer markörer för BA-progression, såsom onormala laboratorieresultat, misslyckande att trivas och förekomsten av komplikationer relaterade till kronisk leversjukdom, att beskrivas under de första två levnadsåren. Slutligen kommer alla biverkningar som inträffar under NAC-infusion och under de 21 dagarna efter dess slutförande att registreras. Studien använder den tvåstegs "minimax" fas 2-studiedesignen, en design som vanligtvis används i onkologiska prövningar för att avgöra om en särskilt terapi har tillräcklig aktivitet för att motivera en större fas 3-studie (Simon, 1989). Tvåstegs "minimax"-designen erbjuder två distinkta fördelar jämfört med andra konstruktioner: (i) tidig avslutning om läkemedlet inte är effektivt; och (ii) små urvalsstorlekar, eftersom historiska kontroller snarare än en separat kontrollarm används.