N-acetilcisteína na atresia biliar após portoenterostomia de Kasai

A atresia biliar (AB) é uma doença caracterizada pela fibro-obliteração dos ductos biliares extra-hepáticos, levando ao comprometimento do fluxo biliar (Sokol et al., 2007). A AB é tratada com a portoenterostomia de Kasai (KP), uma operação que conecta o fígado diretamente ao intestino na tentativa de aliviar o acúmulo de bile e promover o fluxo de bile. KPs têm sucesso variável. Os KPs ocasionalmente normalizam o fluxo biliar e interrompem a progressão da doença (Jimenez-Rivera et al., 2013). Mais comumente, no entanto, o fluxo biliar nunca se normaliza completamente após o KP. Isso pode ser detectado por concentrações séricas elevadas de bilirrubina total (TB) ou bilirrubina conjugada (Bc), ou, quando TB e Bc são normais, concentrações elevadas de ácidos biliares séricos totais (TSBA) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). O fluxo prejudicado leva à fibrose, cirrose e eventual necessidade de transplante de fígado. Dados esses resultados desiguais, terapias são necessárias com urgência para aumentar o sucesso do KP.

Os investigadores levantam a hipótese de que a N-acetilcisteína (NAC) melhorará os resultados após o KP, porque o NAC é um precursor da poderosa molécula colerética glutationa (Ballatori e Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). A hipótese assume que um melhor fluxo biliar levará a melhores resultados. Isso é apoiado por relatórios anteriores que demonstram que um bom fluxo biliar se correlaciona com uma progressão mais lenta da doença na AB. Por exemplo, um estudo recente mostrou que bebês com bom fluxo biliar após KP eram significativamente menos propensos a desenvolver falha de crescimento, ascite, hipoalbuminemia ou coagulopatia nos primeiros dois anos de vida (Shneider et al., 2015). Além disso, essas crianças tiveram uma sobrevida livre de transplante significativamente maior no mesmo período de tempo. Neste estudo, a tuberculose

O NAC tem várias propriedades que o tornam um potencial agente terapêutico especialmente atraente. Primeiro, a glutationa cria um gradiente osmótico no lúmen do ducto biliar que dirige um terço do fluxo biliar total em humanos (os outros condutores são ácidos biliares e secretina/bicarbonato) (Ballatori e Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). Em segundo lugar, NAC é uma terapia aprovada pela Food and Drug Administration para outra condição hepática grave em recém-nascidos e crianças (overdose de acetaminofeno). Também tem sido usado para outras indicações hepáticas e não hepáticas em neonatos, com poucos eventos adversos relatados (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier e Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). Em terceiro lugar, a glutationa é um antioxidante, que pode eliminar os radicais livres que contribuem para a cirrose. Estudos pré-clínicos também são promissores, com as fortes propriedades coleréticas da glutationa melhor estabelecidas em estudos de fluxo de ratos e os efeitos hepatoprotetores do NAC documentados no resgate de diferentes modelos de colestase em camundongos (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al. al., 2007).

Para testar as hipóteses, os investigadores administrarão NAC intravenoso continuamente por sete dias e determinarão o número de indivíduos com TSBAs normais (0-10 umol/L) dentro de 24 semanas de KP. Além disso, serão descritos marcadores de progressão da AB, como resultados laboratoriais anormais, retardo de crescimento e ocorrência de complicações relacionadas à doença hepática crônica, ao longo dos dois primeiros anos de vida. Por fim, serão registrados todos os eventos adversos ocorridos durante a infusão do NAC e nos 21 dias após o seu término. O estudo emprega o projeto de ensaio clínico "minimax" de Fase 2 de dois estágios, um projeto comumente usado em ensaios oncológicos para determinar se uma terapia específica tem atividade suficiente para justificar um ensaio maior de Fase 3 (Simon, 1989). O projeto "minimax" de dois estágios oferece duas vantagens distintas em comparação com outros projetos: (i) interrupção antecipada se a droga não for eficaz; e (ii) tamanhos de amostra pequenos, porque são usados ​​controles históricos em vez de um braço de controle separado.