N-acetylocysteina w atrezji dróg żółciowych po kasai portoenterostomii

Atrezja dróg żółciowych (BA) jest chorobą charakteryzującą się zarostem włóknistym pozawątrobowych dróg żółciowych prowadzącym do upośledzenia przepływu żółci (Sokol i wsp., 2007). BA jest leczony portoenterostomią Kasai (KP), operacją, która łączy wątrobę bezpośrednio z jelitem w celu złagodzenia zapasów żółci i promowania przepływu żółci. KP mają zmienny sukces. KP czasami normalizują przepływ żółci i zatrzymują postęp choroby (Jimenez-Rivera i in., 2013). Częściej jednak przepływ żółci nigdy całkowicie nie normalizuje się po KP. Można to wykryć na podstawie podwyższonego stężenia bilirubiny całkowitej (TB) lub bilirubiny sprzężonej (Bc) w surowicy lub, gdy gruźlica i Bc są prawidłowe, podwyższonego całkowitego stężenia kwasów żółciowych w surowicy (TSBA) (Bezerra i in., 2014; Shneider i in. , 2015; Venkat i in., 2014). Upośledzony przepływ prowadzi do zwłóknienia, marskości i ewentualnej konieczności przeszczepu wątroby. Biorąc pod uwagę te nierówne wyniki, pilnie potrzebne są terapie, aby zwiększyć sukces KP.

Badacze wysuwają hipotezę, że N-acetylocysteina (NAC) poprawi wyniki po KP, ponieważ NAC jest prekursorem potężnej choleretycznej cząsteczki glutationu (Ballatori i Truong, 1989, 1992, Ballatori i in., 1986, 1989). Hipoteza zakłada, że ​​lepszy przepływ żółci doprowadzi do lepszych wyników. Potwierdzają to wcześniejsze doniesienia wykazujące, że dobry przepływ żółci koreluje z wolniejszym postępem choroby w BA. Na przykład niedawne badanie wykazało, że niemowlęta z dobrym przepływem żółci po KP były znacznie mniej narażone na brak rozwoju, wodobrzusze, hipoalbuminemię lub koagulopatię w pierwszych dwóch latach życia (Shneider i in., 2015). Co więcej, te niemowlęta miały znacznie wyższe przeżycie bez przeszczepu w tym samym okresie. W tym badaniu gruźlica

NAC ma szereg właściwości, które czynią go szczególnie atrakcyjnym potencjalnym środkiem terapeutycznym. Po pierwsze, glutation tworzy gradient osmotyczny w świetle przewodu żółciowego, który napędza jedną trzecią całkowitego przepływu żółci u ludzi (pozostałe czynniki to kwasy żółciowe i sekretyna/wodorowęglan) (Ballatori i Truong, 1989, 1992, Ballatori i in., 1986 , 1989). Po drugie, NAC jest zatwierdzoną przez Food and Drug Administration terapią innego poważnego schorzenia wątroby u noworodków i dzieci (przedawkowanie acetaminofenu). Stosowano go również w innych wskazaniach wątrobowych i pozawątrobowych u noworodków, przy czym odnotowano niewiele zdarzeń niepożądanych (Ahola i in., 2003; Flynn i in., 2003; Jenkins i in., 2016; Kortsalioudaki i in., 2008; Mager i in., 2008; Soghier i Brion, 2006; Squires i in., 2013; Wiest i in., 2014). Po trzecie, glutation jest przeciwutleniaczem, który może zmiatać wolne rodniki przyczyniające się do marskości wątroby. Obiecujące są również badania przedkliniczne, z silnymi właściwościami żółciopędnymi glutationu najlepiej potwierdzonymi w badaniach przepływu szczurów i hepatoprotekcyjnym działaniem NAC udokumentowanym w ratowaniu różnych mysich modeli cholestazy (Ballatori i in., 1986; Galicia-Moreno i in., 2009, 2012; Tahan i in. al., 2007).

Aby przetestować hipotezy, badacze będą podawać dożylnie NAC w sposób ciągły przez siedem dni i określą liczbę osobników z prawidłowym TSBA (0-10 umol/l) w ciągu 24 tygodni od KP. Ponadto w ciągu pierwszych dwóch lat życia zostaną opisane markery progresji BA, takie jak nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, brak przyrostu masy ciała oraz występowanie powikłań związanych z przewlekłą chorobą wątroby. Ostatecznie odnotowane zostaną wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas wlewu NAC oraz w ciągu 21 dni po jego zakończeniu. Badanie wykorzystuje dwuetapowy projekt badania klinicznego „minimax” fazy 2, schemat powszechnie stosowany w badaniach onkologicznych w celu określenia, czy dana terapia ma wystarczającą aktywność, aby uzasadnić większe badanie fazy 3 (Simon, 1989). Dwustopniowy projekt „minimax” oferuje dwie wyraźne zalety w porównaniu z innymi projektami: (i) wczesne przerwanie leczenia, jeśli lek nie jest skuteczny; oraz (ii) małe rozmiary próbek, ponieważ stosuje się kontrole historyczne, a nie oddzielną grupę kontrolną.