N-acetylcystein i biliær atresi etter Kasai Portoenterostomi

Biliær atresi (BA) er en sykdom karakterisert ved fibro-obliterasjon av ekstrahepatiske galleveier som fører til nedsatt gallestrøm (Sokol et al., 2007). BA behandles med Kasai portoenterostomi (KP), en operasjon som kobler leveren direkte til tarmen i et forsøk på å lindre galleback-up og fremme gallestrøm. KP-er har variabel suksess. KP-er normaliserer av og til gallestrømmen og stopper sykdomsprogresjonen (Jimenez-Rivera et al., 2013). Mer vanlig er imidlertid gallestrømmen aldri helt normalisert etter KP. Dette kan påvises ved forhøyede serumkonsentrasjoner av total bilirubin (TB) eller konjugert bilirubin (Bc), eller, når TB og Bc er normale, forhøyede konsentrasjoner av total serum gallesyrer (TSBA) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). Nedsatt flyt fører til fibrose, skrumplever og eventuelt behov for levertransplantasjon. Gitt disse ujevne resultatene, er terapier påtrengende nødvendig for å forbedre KPs suksess.

Etterforskerne antar at N-acetylcystein (NAC) vil forbedre resultatene etter KP, fordi NAC er en forløper for det kraftige koleretiske molekylet glutation (Ballatori og Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). Hypotesen antar at bedre gallestrøm vil føre til bedre utfall. Dette støttes av tidligere rapporter som viser at god gallestrøm korrelerer med langsommere sykdomsprogresjon i BA. For eksempel viste en nylig studie at spedbarn med god gallestrøm etter KP hadde betydelig mindre sannsynlighet for å utvikle trivessvikt, ascites, hypoalbuminemi eller koagulopati i de to første leveårene (Shneider et al., 2015). Videre hadde disse spedbarnene betydelig høyere transplantasjonsfri overlevelse i samme tidsperiode. I denne studien, TB

NAC har en rekke egenskaper som gjør det til et spesielt attraktivt potensielt terapeutisk middel. For det første skaper glutation en osmotisk gradient i gallekanalens lumen som driver en tredjedel av den totale gallestrømmen hos mennesker (de andre driverne er gallesyrer og sekretin/bikarbonat) (Ballatori og Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). For det andre er NAC en Food and Drug Administration-godkjent terapi for en annen alvorlig levertilstand hos nyfødte og barn (overdose paracetamol). Det har også blitt brukt for andre lever- og ikke-leverindikasjoner hos nyfødte, med få rapporterte bivirkninger (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier og Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). For det tredje er glutation en antioksidant, som kan fjerne frie radikaler som bidrar til skrumplever. Prekliniske studier er også lovende, med glutation sine sterke koleretiske egenskaper best etablert i rottestrømsstudier og NACs leverbeskyttende effekter dokumentert for å redde forskjellige musemodeller av kolestase (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, Tahan et al., 2009, 2012). al., 2007).

For å teste hypotesene vil etterforskerne administrere intravenøs NAC kontinuerlig i syv dager og bestemme antall personer med normale TSBAer (0-10 umol/L) innen 24 uker etter KP. I tillegg vil markører for BA-progresjon, som unormale laboratorieresultater, svikt i å trives og forekomst av komplikasjoner relatert til kronisk leversykdom, beskrives i løpet av de to første leveårene. Til slutt vil alle uønskede hendelser som oppstår under NAC-infusjon og i de 21 dagene etter at den er fullført, bli registrert. Studien benytter to-trinns "minimax" fase 2 klinisk studiedesign, et design som vanligvis brukes i onkologiske studier for å avgjøre om en spesiell terapi har tilstrekkelig aktivitet til å rettferdiggjøre en større fase 3 studie (Simon, 1989). To-trinns "minimax" design gir to distinkte fordeler sammenlignet med andre design: (i) tidlig terminering hvis stoffet ikke er effektivt; og (ii) små utvalgsstørrelser, fordi historiske kontroller i stedet for en separat kontrollarm brukes.