N-acetylcysteïne bij biliaire atresie na Kasai Portoenterostomie

Biliaire atresie (BA) is een ziekte die wordt gekenmerkt door fibro-vernietiging van extrahepatische galwegen, wat leidt tot een verminderde galstroom (Sokol et al., 2007). BA wordt behandeld met de Kasai portoenterostomie (KP), een operatie waarbij de lever rechtstreeks met de darm wordt verbonden in een poging de galophoping te verlichten en de galstroom te bevorderen. KP's hebben wisselend succes. KP's normaliseren soms de galstroom en stoppen de ziekteprogressie (Jimenez-Rivera et al., 2013). Vaker echter normaliseert de galstroom nooit volledig na KP. Dit kan worden gedetecteerd door verhoogde totale bilirubine (TB) of geconjugeerde bilirubine (Bc) serumconcentraties, of, wanneer TB en Bc normaal zijn, verhoogde totale serumgalzuren (TSBA) concentraties (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). Een verminderde doorstroming leidt tot fibrose, cirrose en uiteindelijk de noodzaak van levertransplantatie. Gezien deze ongelijke resultaten zijn therapieën dringend nodig om het succes van de KP te vergroten.

De onderzoekers veronderstellen dat N-acetylcysteïne (NAC) de resultaten na KP zal verbeteren, omdat NAC een voorloper is van het krachtige choleretische molecuul glutathion (Ballatori en Truong, 1989, 1992; Ballatori et al., 1986, 1989). De hypothese gaat ervan uit dat een betere galstroom tot betere resultaten zal leiden. Dit wordt ondersteund door eerdere rapporten die aantonen dat een goede galstroom correleert met een tragere ziekteprogressie bij BA. Een recent onderzoek toonde bijvoorbeeld aan dat baby's met een goede galstroom na KP significant minder kans hadden op groeiachterstand, ascites, hypoalbuminemie of coagulopathie in de eerste twee levensjaren (Shneider et al., 2015). Bovendien hadden deze baby's in dezelfde periode een significant hogere transplantatievrije overleving. In deze studie, tbc

NAC heeft een aantal eigenschappen die het tot een bijzonder aantrekkelijk potentieel therapeutisch middel maken. Ten eerste creëert glutathion een osmotische gradiënt in het lumen van de galwegen die een derde van de totale galstroom bij mensen aandrijft (de andere factoren zijn galzuren en secretine/bicarbonaat) (Ballatori en Truong, 1989, 1992; Ballatori et al., 1986). , 1989). Ten tweede is NAC een door de Food and Drug Administration goedgekeurde therapie voor een andere ernstige leveraandoening bij pasgeborenen en kinderen (overdosis paracetamol). Het is ook gebruikt voor andere lever- en niet-leverindicaties bij pasgeborenen, met weinig gemelde bijwerkingen (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier en Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). Ten derde is glutathion een antioxidant, die de vrije radicalen die bijdragen aan cirrose kan opruimen. Preklinische studies zijn ook veelbelovend, met de sterke choleretische eigenschappen van glutathion die het best zijn vastgesteld in rattenstroomstudies en de hepatoprotectieve effecten van NAC gedocumenteerd bij het redden van verschillende muismodellen van cholestase (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al., 2009, 2012; Tahan et al. al., 2007).

Om de hypothesen te testen, zullen de onderzoekers gedurende zeven dagen continu intraveneus NAC toedienen en binnen 24 weken na KP het aantal proefpersonen met normale TSBA's (0-10 umol/L) bepalen. Bovendien zullen markers van BA-progressie, zoals abnormale laboratoriumresultaten, groeiachterstand en het optreden van complicaties die verband houden met chronische leverziekte, gedurende de eerste twee levensjaren worden beschreven. Ten slotte worden alle bijwerkingen die optreden tijdens de NAC-infusie en in de 21 dagen na voltooiing ervan geregistreerd. De studie maakt gebruik van de tweetraps "minimax" Fase 2 klinische proefopzet, een opzet die gewoonlijk wordt gebruikt in oncologische onderzoeken om te bepalen of een bepaalde therapie voldoende activiteit heeft om een ​​grotere Fase 3 proef te rechtvaardigen (Simon, 1989). Het tweetraps "minimax"-ontwerp biedt twee duidelijke voordelen in vergelijking met andere ontwerpen: (i) vroegtijdige stopzetting als het medicijn niet effectief is; en (ii) kleine steekproeven, omdat er gebruik wordt gemaakt van historische controles in plaats van een afzonderlijke controlearm.