N-acetilcisztein epeúti atresiában Kasai portoenterostomia után

Az epeúti atresia (BA) egy olyan betegség, amelyet az extrahepatikus epeutak fibro-oblitációja jellemez, ami az epeáramlás károsodásához vezet (Sokol et al., 2007). A BA-t Kasai portoenterostomiával (KP) kezelik, egy olyan műtéttel, amely a májat közvetlenül a bélhez köti, hogy enyhítse az epe felhalmozódását és elősegítse az epeáramlást. A KP-k változó sikerűek. A KP-k esetenként normalizálják az epeáramlást és megállítják a betegség progresszióját (Jimenez-Rivera és mtsai, 2013). Gyakrabban azonban az epefolyás soha nem normalizálódik teljesen a KP után. Ez kimutatható megemelkedett összbilirubin (TB) vagy konjugált bilirubin (Bc) szérumkoncentrációjával, vagy ha a TB és Bc normális, emelkedett összszérum epesav (TSBA) koncentrációval (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). A károsodott áramlás fibrózishoz, cirrózishoz és esetleges májátültetéshez vezet. Tekintettel ezekre az egyenetlen eredményekre, sürgősen terápiákra van szükség a KP sikerének fokozása érdekében.

A kutatók azt feltételezik, hogy az N-acetil-cisztein (NAC) javítja az eredményeket a KP után, mivel a NAC az erős koleretikus molekula, a glutation prekurzora (Ballatori és Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). A hipotézis azt feltételezi, hogy a jobb epeáramlás jobb eredményekhez vezet. Ezt alátámasztják a korábbi jelentések, amelyek azt mutatják, hogy a jó epeáramlás összefüggésben áll a BA betegség lassabb progressziójával. Például egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a KP után jó epeáramlású csecsemőknél az első két életévben szignifikánsan kisebb valószínűséggel alakult ki kudarc, ascites, hipoalbuminémia vagy koagulopátia (Shneider et al., 2015). Ezenkívül ezeknek a csecsemőknek szignifikánsan magasabb volt a transzplantációmentes túlélése ugyanabban az időszakban. Ebben a tanulmányban a TB

A NAC számos olyan tulajdonsággal rendelkezik, amelyek különösen vonzó potenciális terápiás szerré teszik. Először is, a glutation ozmotikus gradienst hoz létre az epevezeték lumenében, amely az emberi epe teljes áramlásának egyharmadát mozgatja (a többi hajtóerő az epesavak és a szekretin/bikarbonát) (Ballatori és Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986). , 1989). Másodszor, a NAC az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság által jóváhagyott terápia újszülöttek és gyermekek másik súlyos májbetegségére (acetaminofen túladagolás). Újszülötteknél más máj- és nem májjavallatokra is alkalmazták, kevés jelentett nemkívánatos esemény mellett (Ahola et al., 2003; Flynn és mtsai, 2003; Jenkins és mtsai, 2016; Kortsalioudaki és mtsai, 2008; Mager és mtsai, 2008; Soghier és Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest és mtsai, 2014). Harmadszor, a glutation egy antioxidáns, amely megköti a cirrózishoz hozzájáruló szabad gyököket. A preklinikai vizsgálatok is ígéretesek: a glutation erős koleretikus tulajdonságait patkányok áramlási vizsgálataiban igazolták a legjobban, és a NAC hepatoprotektív hatásait dokumentálták a kolesztázis különböző egérmodelljeinek megmentésében (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno és mtsai, 2009, Tahan és 2012). al., 2007).

A hipotézisek teszteléséhez a vizsgálók hét napon keresztül folyamatosan intravénás NAC-t adnak be, és meghatározzák a normál TSBA-val (0-10 umol/L) rendelkező alanyok számát a KP-t követő 24 héten belül. Ezenkívül leírják a BA progressziójának markereit, mint például a kóros laboratóriumi eredményeket, a jólét hiányát és a krónikus májbetegséggel kapcsolatos szövődmények előfordulását az élet első két évében. Végül minden, a NAC infúzió alatt és az annak befejezését követő 21 napban előforduló nemkívánatos esemény rögzítésre kerül. A tanulmány a kétlépcsős „minimax” 2. fázisú klinikai vizsgálati tervet alkalmazza, amelyet az onkológiai vizsgálatokban gyakran használnak annak meghatározására, hogy egy adott terápia elegendő aktivitással rendelkezik-e egy nagyobb, 3. fázisú vizsgálat elvégzéséhez (Simon, 1989). A kétlépcsős „minimax” kialakítás két különálló előnnyel rendelkezik a többi konstrukcióhoz képest: (i) korai leállítás, ha a gyógyszer nem hatékony; és (ii) kis mintaméretek, mivel külön kontrollkar helyett korábbi kontrollokat használnak.