葛西門脈吻合術後の胆道閉鎖症におけるN-アセチルシステイン

胆道閉鎖症 (BA) は、肝外胆管の繊維閉塞により胆汁の流れが損なわれることを特徴とする疾患です (Sokol et al., 2007)。 BA は、胆汁のバックアップを緩和し、胆汁の流れを促進するために、肝臓を腸に直接接続する手術であるカサイ門脈腸吻合術 (KP) で治療されます。 KP の成功はさまざまです。 KP は胆汁の流れを正常化し、疾患の進行を止めることがあります (Jimenez-Rivera et al., 2013)。 しかし、より一般的には、KP 後に胆汁の流れが完全に正常化することはありません。 これは、総ビリルビン (TB) または抱合型ビリルビン (Bc) 血清濃度の上昇、または TB と Bc が正常な場合、血清総胆汁酸 (TSBA) 濃度の上昇によって検出できます (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. 、2015年;ベンカットら、2014年)。 流れの障害は、線維症、肝硬変、および肝移植の最終的な必要性につながります。 これらの不均一な結果を考えると、KP の成功を強化するための治療法が緊急に必要とされています。

研究者らは、N-アセチルシステイン (NAC) が強力な胆汁分泌分子であるグルタチオンの前駆体であるため、KP 後の転帰を改善すると仮定しています (Ballatori and Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989)。 仮説は、より良い胆汁の流れがより良い結果につながると仮定しています. これは、良好な胆汁の流れがBAのより遅い疾患進行と相関することを示す以前の報告によって裏付けられています。 たとえば、最近の研究では、KP 後に胆汁の流れが良好な乳児は、生後 2 年間で発育不全、腹水、低アルブミン血症、または凝固障害を発症する可能性が有意に低いことが示されました (Shneider et al., 2015)。 さらに、これらの乳児は、同じ期間に無移植生存率が有意に高かった。 この研究では、TB

NAC には、特に魅力的な潜在的な治療薬となる多くの特性があります。 まず、グルタチオンは胆管内腔に浸透圧勾配を作り出し、ヒトの総胆汁流量の 3 分の 1 を駆動します (他のドライバーは胆汁酸とセクレチン/重炭酸塩です) (Ballatori と Truong、1989 年、1992 年、Ballatori ら、1986 年) 、1989）。 第二に、NAC は、新生児および子供の別の深刻な肝臓の状態 (アセトアミノフェンの過剰摂取) に対する食品医薬品局承認の治療法です。 また、新生児の他の肝臓および非肝臓の適応症にも使用されており、有害事象はほとんど報告されていません (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier and Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014)。 第三に、グルタチオンは抗酸化物質であり、肝硬変の原因となるフリーラジカルを除去することができます. 前臨床研究も有望であり、グルタチオンの強力な胆汁分泌促進特性はラットの流れ研究で最もよく確立されており、NAC の肝保護効果は胆汁うっ滞のさまざまなマウスモデルの救出で実証されています (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al.ら、2007)。

仮説を検証するために、治験責任医師は静脈内 NAC を 7 日間継続的に投与し、KP の 24 週間以内に正常な TSBA (0-10 umol/L) を持つ被験者の数を決定します。 さらに、異常な検査結果、発育不全、および慢性肝疾患に関連する合併症の発生など、BA 進行のマーカーは、人生の最初の 2 年間にわたって説明されます。 最後に、NAC 注入中およびその完了後 21 日間に発生したすべての有害事象が記録されます。 この研究では、2 段階の「ミニマックス」第 2 相臨床試験デザインを採用しています。このデザインは、特定の治療法がより大規模な第 3 相試験を正当化するのに十分な活性を持っているかどうかを判断するために、腫瘍学的試験で一般的に使用されています (Simon, 1989)。 2 段階の「ミニマックス」設計には、他の設計と比較して 2 つの明確な利点があります。 (ii) 個別の対照群ではなく過去の対照群が使用されるため、サンプル サイズが小さい。