N-ацетилцистеин при атрезии желчевыводящих путей после портоэнтеростомии по Касаи

Билиарная атрезия (БА) — заболевание, характеризующееся фиброзной облитерацией внепеченочных желчных протоков, приводящее к нарушению желчеоттока (Сокол и др., 2007). БА лечится портоэнтеростомией по Касаи (КП), операцией, при которой печень соединяют непосредственно с кишечником, чтобы уменьшить застой желчи и улучшить отток желчи. КП имеют переменный успех. КП иногда нормализуют отток желчи и останавливают прогрессирование заболевания (Jimenez-Rivera et al., 2013). Однако чаще желчевыводящие пути никогда полностью не нормализуются после КП. Это можно обнаружить по повышенным концентрациям общего билирубина (ТБ) или конъюгированного билирубина (Бс) в сыворотке или, когда ТБ и Бс в норме, по повышенным концентрациям общих желчных кислот в сыворотке (ТСЖК) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Венкат и др., 2014). Нарушение кровотока приводит к фиброзу, циррозу и, в конечном итоге, к необходимости трансплантации печени. Учитывая эти неравномерные результаты, срочно необходимы методы лечения для повышения успеха КП.

Исследователи предполагают, что N-ацетилцистеин (НАЦ) улучшит результаты после КП, поскольку НАЦ является предшественником мощной желчегонной молекулы глутатиона (Ballatori and Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). Гипотеза предполагает, что лучший отток желчи приведет к лучшим результатам. Это подтверждается предыдущими отчетами, демонстрирующими, что хороший отток желчи коррелирует с более медленным прогрессированием заболевания при БА. Например, недавнее исследование показало, что у младенцев с хорошим оттоком желчи после КП значительно реже развивались задержка развития, асцит, гипоальбуминемия или коагулопатия в первые два года жизни (Shneider et al., 2015). Кроме того, у этих младенцев была значительно более высокая выживаемость без трансплантации за тот же период времени. В этом исследовании ТБ

NAC обладает рядом свойств, которые делают его особенно привлекательным потенциальным терапевтическим агентом. Во-первых, глутатион создает осмотический градиент в просвете желчных протоков, который обеспечивает треть общего потока желчи у человека (другими факторами являются желчные кислоты и секретин/бикарбонат) (Ballatori and Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986). , 1989). Во-вторых, NAC одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения другого серьезного заболевания печени у новорожденных и детей (передозировка ацетаминофена). Он также использовался у новорожденных при других показаниях со стороны печени и других органов, при этом сообщалось о нескольких нежелательных явлениях (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier and Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). В-третьих, глутатион является антиоксидантом, который может удалять свободные радикалы, способствующие развитию цирроза печени. Доклинические исследования также многообещающи: сильные желчегонные свойства глутатиона лучше всего установлены в исследованиях потока на крысах, а гепатопротекторные эффекты NAC задокументированы при спасении различных моделей холестаза у мышей (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al.). др., 2007).

Чтобы проверить гипотезы, исследователи будут вводить NAC внутривенно непрерывно в течение семи дней и определять количество субъектов с нормальным TSBA (0-10 мкмоль / л) в течение 24 недель после КП. Кроме того, в течение первых двух лет жизни будут описаны маркеры прогрессирования БА, такие как аномальные результаты лабораторных исследований, задержка развития и возникновение осложнений, связанных с хроническим заболеванием печени. Наконец, будут зарегистрированы все нежелательные явления, возникающие во время инфузии NAC и в течение 21 дня после ее завершения. В исследовании используется двухэтапный «минимаксный» план клинического испытания фазы 2, схема, обычно используемая в онкологических исследованиях для определения того, обладает ли конкретная терапия достаточной активностью, чтобы оправдать более крупное исследование фазы 3 (Simon, 1989). Двухэтапный «минимаксный» дизайн предлагает два явных преимущества по сравнению с другими дизайнами: (i) досрочное прекращение, если препарат неэффективен; и (ii) небольшие размеры выборки, поскольку используются исторические контрольные данные, а не отдельные контрольные группы.