N-acetilcisteina nell'atresia biliare dopo portoenterostomia Kasai

L'atresia biliare (BA) è una malattia caratterizzata dalla fibro-obliterazione dei dotti biliari extraepatici che porta a un flusso biliare alterato (Sokol et al., 2007). La BA viene trattata con la portoenterostomia Kasai (KP), un'operazione che collega il fegato direttamente all'intestino nel tentativo di alleviare il back-up biliare e promuovere il flusso biliare. I KP hanno un successo variabile. I KP occasionalmente normalizzano il flusso biliare e arrestano la progressione della malattia (Jimenez-Rivera et al., 2013). Più comunemente, tuttavia, il flusso biliare non si normalizza mai completamente dopo KP. Ciò può essere rilevato da concentrazioni sieriche elevate di bilirubina totale (TB) o bilirubina coniugata (Bc) o, quando TB e Bc sono normali, concentrazioni elevate di acidi biliari totali sierici (TSBA) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). Il flusso alterato porta a fibrosi, cirrosi ed eventuale necessità di trapianto di fegato. Dati questi risultati irregolari, sono urgentemente necessarie terapie per migliorare il successo del KP.

I ricercatori ipotizzano che la N-acetilcisteina (NAC) migliorerà i risultati dopo KP, poiché la NAC è un precursore della potente molecola coleretica glutatione (Ballatori e Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). L'ipotesi presuppone che un migliore flusso biliare porterà a risultati migliori. Ciò è supportato da precedenti rapporti che dimostrano che un buon flusso biliare è correlato a una progressione della malattia più lenta nella BA. Ad esempio, uno studio recente ha mostrato che i bambini con un buon flusso biliare dopo KP avevano una probabilità significativamente inferiore di sviluppare ritardo della crescita, ascite, ipoalbuminemia o coagulopatia nei primi due anni di vita (Shneider et al., 2015). Inoltre, questi bambini avevano una sopravvivenza libera da trapianto significativamente più alta nello stesso periodo di tempo. In questo studio, TB

NAC ha una serie di proprietà che lo rendono un potenziale agente terapeutico particolarmente interessante. In primo luogo, il glutatione crea un gradiente osmotico nel lume del dotto biliare che guida un terzo del flusso biliare totale nell'uomo (gli altri driver sono gli acidi biliari e la secretina/bicarbonato) (Ballatori e Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). In secondo luogo, la NAC è una terapia approvata dalla Food and Drug Administration per un'altra grave condizione del fegato nei neonati e nei bambini (overdose di paracetamolo). È stato utilizzato anche per altre indicazioni epatiche e non epatiche nei neonati, con pochi eventi avversi riportati (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier e Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). In terzo luogo, il glutatione è un antiossidante, che potrebbe eliminare i radicali liberi che contribuiscono alla cirrosi. Anche gli studi preclinici sono promettenti, con le forti proprietà coleretiche del glutatione meglio stabilite negli studi sul flusso nei ratti e gli effetti epatoprotettivi del NAC documentati nel salvataggio di diversi modelli murini di colestasi (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al., 2007).

Per verificare le ipotesi, gli investigatori somministreranno NAC per via endovenosa ininterrottamente per sette giorni e determineranno il numero di soggetti con TSBA normali (0-10 umol/L) entro 24 settimane dal KP. Inoltre, nei primi due anni di vita saranno descritti i marcatori della progressione della BA, come risultati di laboratorio anomali, ritardo della crescita e comparsa di complicanze correlate alla malattia epatica cronica. Infine, verranno registrati tutti gli eventi avversi verificatisi durante l'infusione di NAC e nei 21 giorni successivi al suo completamento. Lo studio impiega il disegno di studio clinico di fase 2 "minimax" a due stadi, un disegno comunemente usato negli studi oncologici per determinare se una particolare terapia ha un'attività sufficiente per giustificare un più ampio studio di fase 3 (Simon, 1989). Il design "minimax" a due stadi offre due distinti vantaggi rispetto ad altri design: (i) interruzione anticipata se il farmaco non è efficace; e (ii) piccole dimensioni del campione, perché vengono utilizzati controlli storici piuttosto che un braccio di controllo separato.