N-acetylcystein i biliær atresi efter Kasai Portoenterostomi

Biliær atresi (BA) er en sygdom karakteriseret ved fibro-obliteration af ekstrahepatiske galdekanaler, der fører til nedsat galdestrøm (Sokol et al., 2007). BA behandles med Kasai portoenterostomi (KP), en operation, der forbinder leveren direkte med tarmen i et forsøg på at lindre galdeback-up og fremme galdestrømmen. KP'er har variabel succes. KP'er normaliserer lejlighedsvis galdestrømmen og stopper sygdomsprogression (Jimenez-Rivera et al., 2013). Mere almindeligt er det dog, at galdestrømmen aldrig normaliseres helt efter KP. Dette kan påvises ved forhøjede total bilirubin (TB) eller konjugeret bilirubin (Bc) serumkoncentrationer, eller, når TB og Bc er normale, forhøjede total serum galdesyre (TSBA) koncentrationer (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et al., 2014). Nedsat flow fører til fibrose, cirrose og eventuelt behov for levertransplantation. I betragtning af disse ujævne resultater er der et presserende behov for behandlinger for at øge KP's succes.

Forskerne antager, at N-acetylcystein (NAC) vil forbedre resultaterne efter KP, fordi NAC er en forløber for det kraftige koleretiske molekyle glutathion (Ballatori og Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). Hypotesen antager, at bedre galdestrøm vil føre til bedre resultater. Dette understøttes af tidligere rapporter, der viser, at god galdestrøm korrelerer med langsommere sygdomsprogression i BA. For eksempel viste en nylig undersøgelse, at spædbørn med god galdegennemstrømning efter KP var signifikant mindre tilbøjelige til at udvikle manglende trives, ascites, hypoalbuminæmi eller koagulopati i de første to leveår (Shneider et al., 2015). Desuden havde disse spædbørn signifikant højere transplantationsfri overlevelse i samme tidsperiode. I denne undersøgelse, TB

NAC har en række egenskaber, der gør det til et særligt attraktivt potentielt terapeutisk middel. For det første skaber glutathion en osmotisk gradient i galdekanalens lumen, som driver en tredjedel af den samlede galdestrøm hos mennesker (de andre drivere er galdesyrer og sekretin/bicarbonat) (Ballatori og Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). For det andet er NAC en Food and Drug Administration-godkendt behandling for en anden alvorlig leversygdom hos nyfødte og børn (overdosis acetaminophen). Det er også blevet brugt til andre lever- og ikke-leverindikationer hos nyfødte med få rapporterede bivirkninger (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins et al., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et al., 2008; Soghier og Brion, 2006; Squires et al., 2013; Wiest et al., 2014). For det tredje er glutathion en antioxidant, som kan fjerne de frie radikaler, der bidrager til skrumpelever. Prækliniske undersøgelser er også lovende, med glutathions stærke koleretiske egenskaber bedst etableret i rotteflowundersøgelser og NAC's hepatobeskyttende virkninger dokumenteret ved redning af forskellige musemodeller af kolestase (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009; Tahan et al., 2012 al., 2007).

For at teste hypoteserne vil efterforskerne administrere intravenøs NAC kontinuerligt i syv dage og bestemme antallet af forsøgspersoner med normale TSBA'er (0-10 umol/L) inden for 24 uger efter KP. Derudover vil markører for BA-progression, såsom unormale laboratorieresultater, manglende trivsel og forekomst af komplikationer relateret til kronisk leversygdom, blive beskrevet over de første to leveår. Endelig vil alle bivirkninger, der opstår under NAC-infusion og i de 21 dage efter dens afslutning, blive registreret. Undersøgelsen anvender det to-trins "minimax" fase 2 kliniske forsøgsdesign, et design, der almindeligvis anvendes i onkologiske forsøg til at bestemme, om en særlig terapi har tilstrækkelig aktivitet til at berettige et større fase 3 forsøg (Simon, 1989). To-trins "minimax"-designet giver to distinkte fordele sammenlignet med andre designs: (i) tidlig terminering, hvis lægemidlet ikke er effektivt; og (ii) små stikprøvestørrelser, fordi der anvendes historiske kontroller frem for en separat kontrolarm.