N-acétylcystéine dans l'atrésie biliaire après une porto-entérostomie de Kasai

L'atrésie biliaire (BA) est une maladie caractérisée par une fibro-oblitération des voies biliaires extrahépatiques entraînant une altération du flux biliaire (Sokol et al., 2007). La BA est traitée par la porto-entérostomie Kasai (KP), une opération qui relie le foie directement à l'intestin dans le but de soulager le reflux biliaire et de favoriser l'écoulement de la bile. Les PC ont un succès variable. Les PC normalisent parfois le flux biliaire et arrêtent la progression de la maladie (Jimenez-Rivera et al., 2013). Plus communément, cependant, le flux biliaire ne se normalise jamais complètement après le PK. Cela peut être détecté par des concentrations sériques élevées de bilirubine totale (TB) ou de bilirubine conjuguée (Bc), ou, lorsque TB et Bc sont normaux, des concentrations élevées d'acides biliaires sériques totaux (TSBA) (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015 ; Venkat et al., 2014). Un débit altéré entraîne une fibrose, une cirrhose et un besoin éventuel de transplantation hépatique. Compte tenu de ces résultats inégaux, des thérapies sont nécessaires de toute urgence pour améliorer le succès du PK.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que la N-acétylcystéine (NAC) améliorera les résultats après le PK, car la NAC est un précurseur de la puissante molécule cholérétique glutathion (Ballatori et Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986, 1989). L'hypothèse suppose qu'un meilleur écoulement de la bile conduira à de meilleurs résultats. Ceci est étayé par des rapports antérieurs démontrant qu'un bon flux biliaire est corrélé à une progression plus lente de la maladie dans la BA. Par exemple, une étude récente a montré que les nourrissons ayant un bon débit biliaire après le PK étaient significativement moins susceptibles de développer un retard de croissance, une ascite, une hypoalbuminémie ou une coagulopathie au cours des deux premières années de vie (Shneider et al., 2015). De plus, ces nourrissons avaient une survie sans greffe significativement plus élevée au cours de la même période. Dans cette étude, la tuberculose

La NAC possède un certain nombre de propriétés qui en font un agent thérapeutique potentiel particulièrement attractif. Premièrement, le glutathion crée un gradient osmotique dans la lumière des voies biliaires qui entraîne un tiers du flux biliaire total chez l'homme (les autres moteurs sont les acides biliaires et la sécrétine/bicarbonate) (Ballatori et Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986 , 1989). Deuxièmement, la NAC est une thérapie approuvée par la Food and Drug Administration pour une autre affection hépatique grave chez les nouveau-nés et les enfants (surdose d'acétaminophène). Il a également été utilisé pour d'autres indications hépatiques et non hépatiques chez les nouveau-nés, avec peu d'effets indésirables rapportés (Ahola et al., 2003 ; Flynn et al., 2003 ; Jenkins et al., 2016 ; Kortsalioudaki et al., 2008 ; Mager et al., 2008 ; Soghier et Brion, 2006 ; Squires et al., 2013 ; Wiest et al., 2014). Troisièmement, le glutathion est un antioxydant qui pourrait piéger les radicaux libres contribuant à la cirrhose. Les études précliniques sont également prometteuses, les fortes propriétés cholérétiques du glutathion étant mieux établies dans les études sur le flux de rats et les effets hépatoprotecteurs de la NAC documentés dans le sauvetage de différents modèles murins de cholestase (Ballatori et al., 1986 ; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012 ; Tahan et al., 2007).

Pour tester les hypothèses, les enquêteurs administreront de la NAC par voie intraveineuse en continu pendant sept jours et détermineront le nombre de sujets présentant des TSBA normaux (0-10 umol/L) dans les 24 semaines suivant le KP. De plus, les marqueurs de la progression de la BA, tels que les résultats de laboratoire anormaux, le retard de croissance et la survenue de complications liées à une maladie hépatique chronique, seront décrits au cours des deux premières années de vie. Enfin, tous les événements indésirables survenus pendant la perfusion de NAC et dans les 21 jours suivant sa fin seront enregistrés. L'étude utilise la conception d'essai clinique de phase 2 "minimax" en deux étapes, une conception couramment utilisée dans les essais oncologiques pour déterminer si une thérapie particulière a une activité suffisante pour justifier un essai de phase 3 plus important (Simon, 1989). La conception « minimax » en deux étapes offre deux avantages distincts par rapport aux autres conceptions : (i) interruption précoce si le médicament n'est pas efficace ; et (ii) des échantillons de petite taille, car des témoins historiques plutôt qu'un bras de contrôle séparé sont utilisés.