N-asetyylikysteiini sapen atresiassa Kasai-portoenterostomian jälkeen

Biliaarinen atresia (BA) on sairaus, jolle on ominaista maksanulkoisten sappitiehyiden fibrooblitaatio, joka johtaa sapen virtauksen heikkenemiseen (Sokol et al., 2007). BA:ta hoidetaan Kasai-portoenterostomialla (KP), joka yhdistää maksan suoraan suoleen yrittäen lievittää sapen palautumista ja edistää sapen virtausta. KP:illa on vaihteleva menestys. KP:t ajoittain normalisoivat sapen virtausta ja pysäyttävät taudin etenemisen (Jimenez-Rivera et al., 2013). Yleisemmin sappivirtaus ei kuitenkaan koskaan normalisoitu täysin KP:n jälkeen. Tämä voidaan havaita kohonneilla seerumin kokonaisbilirubiinin (TB) tai konjugoidun bilirubiinin (Bc) pitoisuuksilla tai, kun TB ja Bc ovat normaaleja, kohonneilla seerumin sappihappojen (TSBA) pitoisuuksilla (Bezerra et al., 2014; Shneider et al. , 2015; Venkat et ai., 2014). Virtauksen heikkeneminen johtaa fibroosiin, kirroosiin ja mahdolliseen maksansiirron tarpeeseen. Näiden epätasaisten tulosten vuoksi hoitoja tarvitaan kiireesti KP:n menestyksen parantamiseksi.

Tutkijat olettavat, että N-asetyylikysteiini (NAC) parantaa tuloksia KP:n jälkeen, koska NAC on voimakkaan kolerettisen glutationin molekyylin esiaste (Ballatori ja Truong, 1989, 1992, Ballatori et ai., 1986, 1989). Hypoteesi olettaa, että parempi sapen virtaus johtaa parempiin tuloksiin. Tätä tukevat aiemmat raportit, jotka osoittavat, että hyvä sapen virtaus korreloi taudin hitaamman etenemisen kanssa BA: ssa. Esimerkiksi äskettäinen tutkimus osoitti, että pikkulapsilla, joilla oli hyvä sappivirtaus KP:n jälkeen, oli huomattavasti vähemmän todennäköistä, että heillä ei kehittynyt menestystä, askites, hypoalbuminemia tai koagulopatia kahden ensimmäisen elinvuoden aikana (Shneider et al., 2015). Lisäksi näillä vauvoilla oli merkittävästi korkeampi eloonjääminen ilman siirtoa samalla ajanjaksolla. Tässä tutkimuksessa TB

NAC:lla on useita ominaisuuksia, jotka tekevät siitä erityisen houkuttelevan mahdollisen terapeuttisen aineen. Ensinnäkin glutationi luo osmoottisen gradientin sappitiehyen onteloon, joka ohjaa kolmanneksen ihmisen kokonaissappivirrasta (muut tekijät ovat sappihapot ja sekretiini/bikarbonaatti) (Ballatori ja Truong, 1989, 1992, Ballatori et al., 1986) , 1989). Toiseksi NAC on elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymä hoito vastasyntyneiden ja lasten vakavaan maksasairauteen (asetaminofeenin yliannostus). Sitä on käytetty myös muihin maksa- ja ei-maksa-indikaatioihin vastasyntyneillä, ja haittavaikutuksia on raportoitu harvoin (Ahola et al., 2003; Flynn et al., 2003; Jenkins ym., 2016; Kortsalioudaki et al., 2008; Mager et ai., 2008; Soghier ja Brion, 2006; Squires ym., 2013; Wiest ym., 2014). Kolmanneksi glutationi on antioksidantti, joka voi poistaa vapaita radikaaleja, jotka edistävät maksakirroosia. Myös prekliiniset tutkimukset ovat lupaavia, sillä glutationin vahvat kolereettiset ominaisuudet on todettu parhaiten rotan virtaustutkimuksissa ja NAC:n maksan suojaavat vaikutukset on dokumentoitu erilaisten kolestaasimallien pelastamisessa (Ballatori et al., 1986; Galicia-Moreno et al., 2009, 2012; Tahan et al. al., 2007).

Hypoteesien testaamiseksi tutkijat antavat suonensisäistä NAC:ta jatkuvasti seitsemän päivän ajan ja määrittävät niiden koehenkilöiden määrän, joilla on normaalit TSBA:t (0-10 umol/L) 24 viikon kuluessa KP:stä. Lisäksi BA:n etenemisen markkereita, kuten epänormaalit laboratoriotulokset, menestymisen epäonnistuminen ja krooniseen maksasairauteen liittyvien komplikaatioiden esiintyminen, kuvataan kahden ensimmäisen elinvuoden aikana. Lopuksi, kaikki NAC-infuusion aikana ja 21 päivän aikana sen päättymisen jälkeen ilmenevät haittatapahtumat kirjataan. Tutkimuksessa käytetään kaksivaiheista "minimax" -vaiheen 2 kliinisen kokeen suunnittelua, suunnittelua, jota käytetään yleisesti onkologisissa kokeissa sen määrittämiseksi, onko tietyllä hoidolla riittävä aktiivisuus oikeuttaakseen suuremman vaiheen 3 tutkimuksen (Simon, 1989). Kaksivaiheinen "minimax"-malli tarjoaa kaksi erillistä etua muihin malleihin verrattuna: (i) varhainen lopettaminen, jos lääke ei ole tehokas; ja (ii) pienet otoskoot, koska käytetään historiallisia kontrolleja erillisen kontrollihaaran sijaan.