PDR001 加伊马替尼治疗转移性或不可切除的 GIST
PDR001 加伊马替尼治疗转移性或不可切除 GIST 的 Ib/II 期研究，之前伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均失败
研究概览
详细说明
免疫疗法可能是提高 TKI 难治性 GIST 疗效的新策略。 尽管与其他癌症类型相比，目前对 GIST 中免疫反应的了解仍然有限，但一些数据表明免疫疗法可能是克服与突变相关的原发性和继发性 TKI 耐药的方法，还需要探索。
PD-1-PD-L1通路是免疫检查点抑制剂的关键靶点之一，包括pembrolizumab、nivolumab在内的抗PD-1抗体已经在黑色素瘤、肺癌、胃癌等多种癌症中显示出显着疗效经 FDA 批准用于治疗黑色素瘤和肺癌。 PDR001 是一种正在研究用于治疗多种肿瘤类型的新型抗 PD-1 抑制剂，正在进行的临床试验的可用安全性数据表明，PDR001 单一疗法通常具有良好的耐受性，并且安全性在不同肿瘤中似乎相似类型。
最近的 II 期研究报告称，pembrolizumab 是一种抗 PD-1 抑制剂，在晚期 GIST 中仅表现出适度的抗肿瘤功效。 然而，该研究的样本量较小，只有 10 个 GIST 肿瘤，并且高比例的 GIST 肿瘤被 IDO 阳性 M2 巨噬细胞显着浸润，这在免疫抑制中起着重要作用。 因此，需要进一步的策略来评估免疫检查点抑制剂与可抑制晚期 GIST 中 IDO 通路的药物的组合。
PD-L1 表达被认为是预测抗 PD-1 或 PD-L1 单克隆抗体疗效的有前途的生物标志物，尽管 PD-L1 阴性表达并不排除抗 PD-1 或 PD-L1 抗体的疗效. 尽管关于转移性 GIST 中 PD-L1 表达的数据有限，但最近的一项研究表明，在局部 GIST 组织样本的子集中观察到 PD-L1 表达，其表达与预后相关。 使用 GIST 组织对免疫环境进行进一步的转化研究对于确定免疫治疗在转移性 GIST 中的作用是必要的，同时使用免疫检查点抑制剂的前瞻性研究可能会加快这项工作的速度。
在之前的 III 期 RIGHT 研究中证实了连续 KIT 抑制在酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 难治性 GIST 中的相关性，该研究比较了至少一线伊马替尼和二线舒尼替尼失败后伊马替尼再挑战和安慰剂。 在这项研究中，与安慰剂相比（中位 PFS 0.9 个月；HR 0.46，95% CI 0.27-0.78； p=0.005）。 与安慰剂相比，再次使用伊马替尼也提高了 12 周时的疾病控制率（32% 对 5%，p=0.003）。
GIST 组织样本中存在 T 细胞 (Treg)、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞等免疫细胞，它们的存在或激活与预后或对伊马替尼的反应有关。 伊马替尼间接地对 NK 细胞和 CD8+ T 细胞产生影响，并且同时使用 CTLA-4 阻断剂和伊马替尼通过增加产生 IFN-r 的 CD8+ T 细胞增强伊马替尼在小鼠 GIST 中的疗效。 此外，先前的研究表明，伊马替尼通过抑制 IDO 增强了 GIST 中的抗肿瘤 T 细胞反应。 这可能表明同时使用伊马替尼和免疫检查点抑制剂可能会增强免疫检查点抑制剂的疗效。
基于这一背景，我们假设 PDR001（一种抗 PD-1 抗体）联合伊马替尼可能对标准 TKI 疗法（包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）失败后的晚期 GIST 有效。 在这项 PDR001 加伊马替尼的 I/II 期研究中，旨在评估该方案作为晚期 GIST 的第 4 线治疗的安全性和有效性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Seoul、大韩民国、138-736
- Asan Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 获得知情同意时年满 18 岁
- 经组织学证实的转移性或不可切除的 GIST，伴有 CD117(+)、DOG-1(+) 或 KIT 或 PDGFRα 基因突变
- 一线伊马替尼的疾病控制（至少 6 个月的反应或稳定）和伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的失败（进展）。 疾病进展定义为 (1) 根据 RECIST 1.1 版，大小增加 ≥ 20%，(2) 出现明确的新病灶（不包括开始 TKI 后 6 个月内肝脏中的小囊性新病灶），(3) 新实性结节囊性肿块内的大小≥ 2 cm，或 (4) 先前存在的实性结节的大小增加（≥ 20%） 囊性肿块内的大小≥ 2 cm。
- ECOG 性能状态 0-2
- NCI-CTCAE 4.0 版将先前治疗的所有毒性作用解决为 0 级或 1 级
- RECIST 1.1 版至少有一个可测量的病变。
足够的骨髓、肝、肾和其他器官功能
- 中性粒细胞≥1,500/mm3
- 血小板≥75,000/mm3
- 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升
- 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
- AST/ALT ≤ 3 x ULN 无肝转移或 AST/ALT ≤ 5 x ULN 有肝转移
- 肌酐≤ 1.5 x ULN
- 具有生育潜力的女性必须进行血清或尿液妊娠试验阴性
- 既往 TKI 或化疗的洗脱期超过半衰期的 4 倍（伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的洗脱期为 7 天就足够了）。
- 之前未使用过 PDR001 或其他免疫检查点抑制剂
- 提供签署的书面知情同意书
排除标准
- 对伊马替尼不耐受的患者
- 怀孕或哺乳的育龄妇女或未采用有效节育方法的具有生育潜力的成年人。
心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
具有临床意义和/或不受控制的心脏病，例如需要治疗的充血性心力衰竭 (CHF)（NYHA ≥ 2 级）、不受控制的高血压或具有临床意义的心律失常
- 先天性长 QT 综合征
- QTc > 470 毫秒筛查心电图
- 不稳定型心绞痛 ≤ 开始研究药物前 3 个月
- 开始研究药物前 ≤ 3 个月的急性心肌梗死
- 不受控制的感染
- 对其他单克隆抗体的严重超敏反应史
- 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或任何需要全身性类固醇的病症，白斑病或用支气管扩张剂（例如沙丁胺醇）治疗的已解决的哮喘/特应性除外。
- 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不合适对于这项研究
- 开始研究药物前 ≤ 28 天的大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
- 已知的 HIV 感染诊断（HIV 检测不是强制性的）
- 当前具有临床意义或当前需要积极干预的另一种原发性恶性肿瘤的病史
- 通过放射成像评估的脑转移患者（例如 CT、MRI）由于临床疑似脑转移的症状
- 酒精或药物滥用障碍
- 需要治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染：允许在抗病毒药物下检测不到 HBV DNA 水平的患者入组。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PDR001加伊马替尼
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-Ib期部分 ：将应用标准的 3+3 剂量递增方案。 DLT 将在第一个周期（4 周）内进行评估。 PDR001 400 毫克，每 4 周一次，静脉注射 伊马替尼剂量水平 -1：200mg，PO，QD 伊马替尼剂量水平 1：300mg，PO，QD 伊马替尼剂量水平 2：400mg，PO，QD -二期部分
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量
大体时间：长达 12 周
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Ib 阶段的主要结果
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长达 12 周
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扩张的推荐剂量
大体时间：长达 12 周
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Ib 阶段的主要结果
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长达 12 周
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疾病控制率
大体时间：长达 12 周
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12 周时的疾病控制率（DCR：客观反应 + 疾病稳定） 阶段 2 部分的主要结果（由 RECIST v1.1 定义）
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长达 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：长达 2 年
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根据 RECIST v1.1 和 iRECIST PFS 的无进展生存期 (PFS) 定义为从 PDR001 加伊马替尼首次给药之日到进展或因任何原因死亡之日的时间
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长达 2 年
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总生存期
大体时间：长达 2 年
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OS 定义为从 PDR001 加伊马替尼开始之日到因任何原因死亡的时间
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长达 2 年
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反应速度
大体时间：长达 2 年
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根据 RECIST v1.1 和 iRECIST 的反应率每 8 周（在固定的日历时间）评估一次反应，直到疾病进展或死亡。
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长达 2 年
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毒性概况
大体时间：长达 2 年
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NCI-CTCAE v4.03 的毒性概况
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长达 2 年
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疗效与潜在生物标志物的相关性
大体时间：长达 2 年
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使用多重 IHC 的疗效（DCR、ORR、PFS 和 OS）与潜在生物标志物（包括 CD3、CD8、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3、CD204（M2 巨噬细胞）、CD169（M1 巨噬细胞））的相关性
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长达 2 年
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突变分析
大体时间：长达 2 年
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使用从档案组织、基线和/或研究开始后 4 周新获得的组织中提取的 DNA，对 KIT 外显子 9、11、13 和 17 以及 PDGFRα 外显子 12、14 和 18 进行直接测序的突变分析研究药物（基线时和研究治疗后 4 周的活检是可选的）。
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长达 2 年
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合作者和调查者
合作者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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PDR001, 伊马替尼的临床试验
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Palobiofarma SLNovartis; H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute完全的
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Yonsei University撤销
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Novartis Pharmaceuticals完全的
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Novartis Pharmaceuticals终止癌，非小细胞肺癌比利时, 德国, 美国, 加拿大, 法国, 意大利, 日本, 大韩民国, 西班牙
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Novartis Pharmaceuticals完全的
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